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Redox Biology | 何玲/孙逸团队合作发表阿尔兹海默症治疗药物研究新进展

Redox Biology | 何玲/孙逸团队合作发表阿尔兹海默症治疗药物研究新进展

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近日,中国药科大学药学院何玲/孙逸团队联合海军军医大学庄春林团队在生命科学学科顶尖期刊Redox Biology 发表最新研究论文:A potent phosphodiester Keap1-Nrf2 protein-protein interaction inhibitor as the efficient treatment of Alzheimer’s disease。药学院孙逸老师为共同第一作者(排一),药学院何玲教授和海军军医大学庄春林教授为本文共同通讯作者。中国药科大学为第一通讯单位。


示意图


阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)已经成为全球重点关注的公众健康问题,但其发病机制尚不明确,药物研发的难度极大。近些年,在研究AD的过程中,越来越多的研究者把目光投向了核因子E2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)。多项临床及动物实验表明Nrf2是认知功能障碍发生发展的关键靶点之一。


2017年起,团队成员相互合作,围绕Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制剂,开展了一系列关于AD的病理机制和药理研究。前期设计筛选得到化合物NXPZ-2,不仅具有优异的体外抑制活性,并且在双侧海马立体定位注射Aβ寡聚体建立AD小鼠模型中也表现出对小鼠学习、探索、空间记忆等认知功能的明显改善作用,甚至显著优于阳性对照多奈哌齐。进一步机制研究显示,给药后AD小鼠神经元数量恢复,相关AD 标志蛋白减少。并且化合物能够促进Keap1-Nrf2解离,Nrf2入核增多,脑内抗氧化能力增强。相关研究结果发表于Bioorg Chem杂志。


在此基础上,通过基于结构、基于片段的药物设计技术,优化各个关键位点,开展系统构效关系研究,获得高活性化合物POZL。晶体学研究证明POZL与人Keap1-Kelch 结构域2.7Å分辨率的晶体之间存在强相互作用。动物在体及原代神经元离体研究进一步证明POZL可通过调控Keap1-Nrf2-AREs信号通路抑制中枢神经系统的氧化应激反应实现神经元保护作用,通过调控BACE1和NDP52的表达实现对AD病理蛋白Aβ及P-tau的抑制作用,改善突触功能,进而显著改善APP/PS1转基因AD模型小鼠的认知障碍。研究成果可为POZL作为AD治疗药物的研发和临床应用提供理论指导和实验依据。



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会议名称:2023(第14届)细胞与基因治疗研讨会

暨抗体工程与创新免疫治疗技术论坛

联合举办:同济大学附属同济医院、海军军医大学基础医学院、上海市生物医药产业促进中心、生物谷、梅斯医学

大会时间:9月22-23日

会地上海 

大会规模:1500人

2010年至今,生物谷联合各合作单位已经顺利召开了13届细胞与基因治疗研讨会与全球致力于细胞治疗行业同仁们一同成长沉淀,在提供行业信息交流平台的同时,也为基础研究提供了技术/产品等产业化的孵化平台。


基于此,本届会议继续以转化医学为切入点,以基础研究与临床应用相结合,针对细胞治疗的临床前沿研究、临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性,免疫细胞新型疗法、实体瘤治疗、干细胞与癌症、抗体药物、核酸药物、基因编辑、肿瘤免疫治疗等热门议题进行讨论,邀国内外产学研医专家共聚,共绘产业发展新蓝图!

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