Redox Biology | 何玲/孙逸团队合作发表阿尔兹海默症治疗药物研究新进展
近日,中国药科大学药学院何玲/孙逸团队联合海军军医大学庄春林团队在生命科学学科顶尖期刊Redox Biology 发表最新研究论文:A potent phosphodiester Keap1-Nrf2 protein-protein interaction inhibitor as the efficient treatment of Alzheimer’s disease。药学院孙逸老师为共同第一作者(排一),药学院何玲教授和海军军医大学庄春林教授为本文共同通讯作者。中国药科大学为第一通讯单位。
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阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)已经成为全球重点关注的公众健康问题,但其发病机制尚不明确,药物研发的难度极大。近些年,在研究AD的过程中,越来越多的研究者把目光投向了核因子E2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)。多项临床及动物实验表明Nrf2是认知功能障碍发生发展的关键靶点之一。
2017年起,团队成员相互合作,围绕Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制剂,开展了一系列关于AD的病理机制和药理研究。前期设计筛选得到化合物NXPZ-2,不仅具有优异的体外抑制活性,并且在双侧海马立体定位注射Aβ寡聚体建立AD小鼠模型中也表现出对小鼠学习、探索、空间记忆等认知功能的明显改善作用,甚至显著优于阳性对照多奈哌齐。进一步机制研究显示,给药后AD小鼠神经元数量恢复,相关AD 标志蛋白减少。并且化合物能够促进Keap1-Nrf2解离,Nrf2入核增多,脑内抗氧化能力增强。相关研究结果发表于Bioorg Chem杂志。
在此基础上,通过基于结构、基于片段的药物设计技术,优化各个关键位点,开展系统构效关系研究,获得高活性化合物POZL。晶体学研究证明POZL与人Keap1-Kelch 结构域2.7Å分辨率的晶体之间存在强相互作用。动物在体及原代神经元离体研究进一步证明POZL可通过调控Keap1-Nrf2-AREs信号通路抑制中枢神经系统的氧化应激反应实现神经元保护作用,通过调控BACE1和NDP52的表达实现对AD病理蛋白Aβ及P-tau的抑制作用,改善突触功能,进而显著改善APP/PS1转基因AD模型小鼠的认知障碍。研究成果可为POZL作为AD治疗药物的研发和临床应用提供理论指导和实验依据。
会议详情
会议名称:2023(第14届)细胞与基因治疗研讨会
暨抗体工程与创新免疫治疗技术论坛
联合举办:同济大学附属同济医院、海军军医大学基础医学院、上海市生物医药产业促进中心、生物谷、梅斯医学
大会时间:9月22-23日
大会地点:上海
大会规模:1500人
2010年至今,生物谷联合各合作单位已经顺利召开了13届细胞与基因治疗研讨会,与全球致力于细胞治疗行业同仁们一同成长沉淀,在提供行业信息交流平台的同时,也为基础研究提供了技术/产品等产业化的孵化平台。
基于此,本届会议将继续以转化医学为切入点,以基础研究与临床应用相结合,针对细胞治疗的临床前沿研究、临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性,免疫细胞新型疗法、实体瘤治疗、干细胞与癌症、抗体药物、核酸药物、基因编辑、肿瘤免疫治疗等热门议题进行讨论,诚邀国内外产学研医专家共聚,共绘产业发展新蓝图!
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