Nature Medicine | 临床研究新进展！复旦大学联合华大为食管癌治疗提供参考

2023-07-28 00:07

在局部晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)中，新辅助免疫治疗的总生存(OS)益处仍然难以捉摸。

2023年7月24日，复旦大学附属中山医院联合中国科学院杭州医学所-华大联合中心、杭州华大生命科学研究院，谭黎杰，吴逵及周清共同通讯在Nature Medicine（IF=83）在线发表题为“Neoadjuvant adebrelimab in locally advanced resectable esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial”的研究论文，该研究报道了一项1b期试验的结果，该试验采用阿得贝利单抗对可切除ESCC进行新辅助PD-L1阻断。

患者在手术后接受了两次新辅助剂量的阿得贝利单抗。主要终点是安全性和可行性；次要终点包括病理完全缓解(pCR)和OS。数据显示，安全性和可行性的主要终点已经达到。常见的治疗相关不良事件是厌食症(32%)和疲劳(16%)，无3级或以上不良事件。在参加试验的30例患者中，25例成功切除，无手术延迟，24%有主要病理反应，其中pCR率为8%。2年生存率为92%。反应性患者具有免疫富集的肿瘤微环境表型，而无反应性患者在基线时具有更多的癌症相关成纤维细胞浸润。预先存在的肿瘤内T细胞的克隆型动力学是反应性患者的标志。这些发现为新辅助抗PD-L1单一疗法作为可切除ESCC患者的治疗策略提供了合理的依据。

CROSS试验中，对于局部晚期可切除ESCC患者，新辅助放化疗(nCRT)后食管切除术提供了超过10年长期生存率的23%的绝对获益(46% vs 23%单独手术，P = 0.007)。最近，在局部晚期ESCC2患者中，新辅助化疗(nCT)手术后的3年OS与nCRT相当，两者都已发展成为标准治疗方法。然而，远处复发率仍然很高，特别是在切除时仍有残余病变的患者。此外，在CheckMate577试验中，在接受nCRT但在切除时有残留疾病的食管癌患者中，辅助纳武单抗显著提高了无病生存期，在早期ESCC中获益最大。仍然需要探索新的多模式治疗策略来防止局部区域进展或远处转移。

新辅助免疫疗法很有前景，因为它对多种实体瘤的治疗效果很好，其原理是在手术前广泛的肿瘤抗原暴露激活了更多样化的肿瘤驻留T细胞克隆的扩张，并加强了对微转移的全身监测。目前，免疫疗法已经在一线和二线治疗晚期ESCC中取得了很大的改善，但尚未被批准用于术前治疗。一些正在进行的II期和III期试验正在探索新辅助免疫治疗联合化疗或放化疗的益处，这些试验有望提高pCR率；然而，一项荟萃分析显示，基于ESCC的中国MIE兴趣研究组(CMISG1701)试验中，免疫放化疗和免疫化疗的估计pCR率(32.7%对26.3%，P = 0.37)与nCRT的估计pCR率(35.7%)相当。此外，来自食管腺癌的数据表明，在nCRT中加入atezolizumab并没有改善中位OS(29.7个月vs 34.3个月，P = 0.43)。上述结果表明，免疫治疗联合放化疗或化疗的临床疗效仍存在争议。更重要的是，精准医学应该以对基于敏感性和/或耐药性的方法的机制的理解为指导，而不是以经验为依据与现有疗法的随机组合。

该研究进行了一项单组前瞻性1b期试验(NATION-1907)，首次研究新辅助程序性死亡配体1 (PD-L1)阻断剂(阿得贝利单抗)在可切除ESCC中的安全性和初步治疗效果；评价单独免疫治疗对肿瘤消退的确切影响；探索敏感性/耐药机制，识别效果预测生物标志物，检测抗PD-L1治疗过程中肿瘤微环境(TME)内不断变化的免疫反应，从而为针对最适合免疫治疗的人群进行个体化治疗提供坚实的证据。

ITCs和新浸润T细胞克隆置换过程示意图（图源自Nature Medicine ）

与标准护理化疗/放化疗相比，可切除ESCC的新辅助PD-L1阻断耐受性良好，治疗相关不良事件发生率较低，这与肺癌和晚期食管癌的观察结果一致。在该试验中，单独免疫治疗未引起严重不良事件(3级以上)，而化学免疫治疗的治疗相关不良事件发生率为47% (CheckMate-648)，59.9% (ORIENT-15)，63.4% (ESCORT-1)和72% (KEYNOTE-590)。即使与作者自己的CMISG1701试验中目前的标准nCT或nCRT治疗相比，单独免疫治疗后的治疗相关不良事件也很轻微。

考虑到肿瘤反应，尽管对nCT或放化疗的小型研究报告了更高的pCR率，但作者认为pCR优于免疫治疗的这种优势可能不一定转化为生存益处，因为它可以在很大程度上通过根治性切除得到补偿。CMISG1701试验表明，尽管pCR率(3.8%对35.7%，P = 0.001)和淋巴结阴性率(46.2%对66.1%，P = 0.001)有显著差异，但nCRT和nCT的1年OS(82.6%对87.1%，P = 0.1)和3年OS(64.1%对54.9%，P = 0.28)具有可比性。值得注意的是，尽管肿瘤反应不同，但基于目前的证据尚未确定nCRT比nCT的明显生存优势。在事后分析中，作者比较了nAde后微创食管切除术与先前发表的CMISG1701研究中历史标准护理nCT/nCRT数据的疗效。NATION-1907表明抗PD-L1抗体在新辅助环境下与标准治疗相比有OS获益。作为警告，这一结论是基于历史比较，应谨慎解释。

在该研究中，与可切除的晚期食管腺癌的nCRT治疗相比，术前短期新辅助阿得贝利单抗（atezolizumab）加nCRT治疗的应答者可以从OS和PFS方面获得长期益处，尽管没有统计学上的优势。值得注意的是，紫杉醇可能会损害对阿得贝利单抗(抗PD-L1)有效反应的应答性免疫细胞的扩张，从而损害伴随阿得贝利单抗的临床结果。这引起了人们的关注，在局部晚期ESCC的新辅助治疗中，抗PD-L1阻断剂和化疗的协同作用可能存在争议，应该进一步在大型队列中进行头对头比较。

NATION-1907试验表明，单独免疫治疗可能是局部晚期ESCC的一种有希望的治疗策略。这一初步结果是令人鼓舞的，与先前发表的CMISG1701研究相比，支持新辅助PD-L1阻断作为一种新的治疗策略的重要性，特别是对于化疗或放化疗不耐受的患者。该研究是对新辅助治疗标准的补充。转化研究确定了对免疫治疗有良好病理反应的患者，支持一种有希望的替代方案，以避免化疗和放化疗伴或不伴免疫治疗的过度治疗。

华大生命科学研究院周清、吴逵研究员，复旦大学附属中山医院谭黎杰教授为该论文共同通讯作者。复旦大学附属中山医院尹俊教授和杭州华大生命科学研究院袁静楠博士为论文共同第一作者。该项目的设计和实施严格遵照伦理规范开展，相关数据已完成中国人类遗传资源信息开放使用备案。本项临床试验NATION-1907，注册编号NCT04215471。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02469-3

来源：iNature

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