临床测试超15000次，“海绵药丸”十分钟诊断食管癌

做一次可以代替内窥镜的食管癌筛查需要几步？使用Cytosponge只需10分钟：

第一步，就水服下一颗宽1厘米的软性药丸，它的一端连着一根细绳。

第二步，等待七分半钟，期间可以聊天、喝水、休息。

第三步，张开嘴巴、拉动绳子将海绵取出。

无需镇静剂、无需麻醉，也无需将带摄像头的长管插入食道，Cytosponge只需无痛的10分钟即可完成检查，一周之后就可以获得诊断结果。

海绵药丸Cytosponge产品实拍

图源：Cyted

这是英国一家早期癌症诊断公司Cyted研发的检测产品，适用于恶性肿瘤食管癌的早期监测。Cyted专注于提供使用人工智能的数字诊断基础设施，以改善早期癌症检测和患者预后。

近日，Cyted完成1340万英镑的A轮融资，其中包括来自NHS（英国国家医疗服务体系）癌症计划的340万英镑非稀释性拨款。本轮融资由BGF和初始投资者五源资本共同领投，私人投资者参与。新获得的融资将用于扩大业务，进入美国市场。此外，这笔资金将用于进一步开发其胃肠道癌症和炎症性疾病的检测研发。

如何将机器深度学习与新型标志物检测深入融合，转化成为诊断解决方案，来看看Cyted的路径。

Cytosponge-TFF3测试适用于存在胃灼热或反流症状的患者，以诊断他们是否患有巴雷特食管（BE）。当Cytosponge-TFF3测试呈现阳性，患者将被转诊进行内窥镜检查，并进行监测和治疗。

BE是胃食管反流病的一种类型，且是一种主要的食管腺癌前驱病变。根据国家卫健委《食管癌诊疗指南（2022版）》，2020年全球癌症统计中，食管癌的新发病人数达60.4万，死亡人数达54.4万。食管癌患者中约有70%在晚期才被诊断出来，晚期患者5年存活率不超过15%。开展筛查、实现早诊早治是遏制食管癌高发态势、降低食管癌死亡率的关键举措。因此在癌前早期的BE阶段被诊断，患者可以进行更为有效的监测和治疗。

Cytosponge诊疗过程

图源：柳叶刀

Cytosponge是Cyted研发的细胞收集设备，由明胶胶囊与压缩包裹其中的聚酯医疗级网状球组成。明胶胶囊吞下后在胃内溶解。包裹其中的海绵将会膨胀变大至3厘米，在取出过程中从食道表面取样细胞。

这一细胞收集设备提供了非内窥镜的上消化道（GI）检测方案，简单、快速、无痛苦且侵入性较小，可以应用于急症和社区环境。目前，Cytosponge-TFF3测试已在英国各地医院使用超过15000次。

在Cytosponge采样之后，样本将被送往实验室进行诊断。

被送往实验室后，病理学家与人工智能将共同寻找BE的关键诊断生物标志物三叶因子3（TFF3）。

三叶因子（TFF）属神经肽家族，是一类小分子肽。TFF3作为胃肠道黏膜中重要的黏膜保护因子，与黏膜的损伤、修复、增值、恶变都有重要的关系。而在BE表征中，TFF3在产生粘蛋白的杯状细胞中过度表达。

经防腐剂溶液处理后，样本被包埋在石蜡中。采用苏木精和伊红(H&E)染色样本细胞，以识别和定量细胞表型。再对病理切片进行TFF3免疫组化染色，进行组织病理学评估。

AI组合的半自动分诊系统

图源：Cyted

传统方法下，对于样本细胞的组织病理学评估将由胃肠道病理学家独立完成。但全人工诊断存在低效、高成本、长时间的问题，因此Cyted引入了人工智能（AI）的深度学习，以提高诊断效率，降低诊断成本。

AI在诊断任务方面具有出色的性能，但全自动诊疗的正确率仍然低于人类。临床决策支持系统的设计需要平衡AI的有限性能与经济效应。因此，在全自动与全人工路径之间，Cyted创新开发了一种半自动分诊系统。

研发前期，团队使用深度学习训练AI。完成训练后的AI将对Cytosponge-TFF3测试的病理切片进行质量控制和诊断。试验结果表明，AI能够正确识别73%的病例，而病理学家的正确率是82%。突破性结果在于，两种方法都可以正确识别93%的阴性病例。

在此半自动分诊系统中，依据人工智能的质量控制与诊断，病理切片被分为8个风险等级。风险水平高的样本将被送至病理学家进行人工评估，以保证诊断的准确性。

临床试验中，这一分诊系统取得了较好成效。当应用于较清晰的病理切片时，该算法能够识别83%的案例。AI结合病理切片的质量控制和诊断指标，可以大幅减少工作量，并且具有病理学家的灵敏度和特异性。这一临床研究发表于Nature Medicine。

Cyted是将开创性研究进行临床转化的一个典型例子，由剑桥大学Rebecca Fitzgerald OBE教授团队和Marcel Gehrung博士团队共同创建。

最初的想法来源于Marcel Gehrung博士在英国剑桥癌症研究所攻读博士学位期间的工作。Marcel Gehrung博士的研究方向是如何将机器学习和人工智能应用于不同类型的医学影像数据。

在博士工作中，Marcel Gehrung博士接触到从事早期癌症研究工作的Rebecca Fitzgerald教授团队。Rebecca主要从事早期检测食道癌和胃癌的研究，并带领她的团队开发了Cytosponge-TFF3测试。

Marcel Gehrung与Rebecca共同组成了一个新的团队，希望使用人工智能减轻样本分析的负担，以提高Cytosponge-TFF3测试的使用效率。2018年，AI＋检验诊断的新团队获得了英国癌症研究中心的支持，Cyted应运而生。

短短三年时间，Cytosponge-TFF3测试已应用至英国80多个地点，提供了超过15000例应用。迅速的临床落地与样本积累可以归功于NHS（英国国家医疗服务体系）的支持。

SBRI Healthcare，NHS发起的一个项目，是一个旨在促进英国经济增长、解决未满足医疗需求、扶持优秀创新技术的医疗服务计划提供商。Cyted已两次获得SBRI Healthcare的拨款，共计390万英镑。首笔50万英镑拨款资助了Cytosponge-TFF3测试在英国西北部社区护理中的试点。本轮融资中的340万英镑拨款将用于推广Cytosponge-TFF3测试，以纳入全国范围内的初级和社区医疗环境。

NHS的支持有迹可循——Cytosponge项目将能够检测出大量患有胃肠道反流和巴雷特食管的患者，从内窥镜检查等候名单中分流出来。以英国西北地区的内窥镜检查为例，超过50%的患者需要等待六周以上才能够进行检查，大大拖延了疾病诊断和治疗的时间，降低了患者存活概率。Cytosponge-TFF3测试呈现阳性的患者，将优先进行内窥镜检查和治疗。

此外，Cyted实验室与NHS、私人医疗保健提供商、生命科学公司合作，建立了一套病理学服务系统，支持企业的大规模临床决策。这套系统包括组织病理学实验室和数字报告服务、ISO国际标准认证、室间质量评价（EQA）等。

在美国，Cytosponge-TFF3测试已被美国胃肠病学会（ACG）支持用于巴雷特食管的筛查，并对美国临床指南进行了更新。修订后的指南发表在《美国胃肠病学会杂志》（AJG）上。指南中宣布Cytosponge-TFF3测试可以作为内窥镜检查的替代方案，用于筛查存在慢性反流等风险因素的患者。

这一指南修订是Cytosponge-TFF3测试在美国的临床里程碑。ACG强调，Cytosponge是近年来唯一具有重要证据基础和商业化规模的“非内窥镜胶囊海绵设备与生物标志物结合”设备。

在食管脱落细胞学检测的设备研发方向上，中国也有团队早在2019年就做出了临床产品。

2019年，上消化道肿瘤筛查胶囊“食康一号”通过江苏省重点研究课题，在南京近10家社区开展食管癌筛查。

“食康一号”胶囊使用模拟

图源：网络

“食康一号”胶囊是由东南大学消化病研究所、东南大学附属中大医院施瑞华教授、冯亚东主任团队研发。在《中国食管癌筛查与早诊早治指南（2022，北京）》中明确指出，使用食管新型细胞收集器收集并进行内镜前食管癌初筛，是目前唯一有确凿证据、高效的无创方法。

近两年，基于此新型食管细胞采集器在人工智能筛查诊断标准的最新研究成果陆续发表在《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》、《癌症医学》等期刊。在今年3月发表的最新研究成果由上海长海医院王洛伟教授、中国工程院院士、上海长海医院李兆申教授与施瑞华教授团队共同完成。这项研究采用基于机器学习的计算细胞学，筛查了食管鳞状细胞癌和食管胃结合部腺癌。

与Cytosponge进行病理切片的半分诊系统不同，施瑞华教授团队的计算细胞学筛查综合了细胞学图像特征和流行病学危险因素，构建并验证了食管和胃食管结合部癌筛查风险测评模型。

本研究联合了国内39所医疗机构和5个社区，共纳入17498名受试者，模型敏感性、特异性和预测阳性预测值分别为94.5%、91.9%和18.4%。经过该方法初筛后，人群中90.3%的个体可归入低风险组，无需接受内镜检查。

非内窥镜筛查方式与计算细胞学、人工智能的结合，让我们看到了癌症早筛的未来——更普适、更简易、更智慧。在未来，分风险系数、分疾病层级的多元筛查方式将有助于医疗资源的准确分配。更为重要的是，让癌症早筛进入社区与诊所，进入大众视野，实现早诊早治，才是降低癌症高发与高死亡率的最前一步。