Nature Medicine | 我国科学家团队发布全球首个局部晚期食管鳞癌新辅助免疫单药1b期临床研究

7月24日，中国科学院杭州医学研究所生命组学中心在Nature Medicine上发表题为“Neoadjuvant adebrelimab in locally advanced resectable esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial”的研究论文。公布了全球首个局部晚期食管鳞癌新辅助免疫单药1b期临床研究的结果，并结合多组学研究提出针对肿瘤免疫治疗疗效预测的新策略。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02469-3

食管癌是中国最常见的消化道恶性肿瘤之一，其中超过90%为食管鳞癌（ESCC）, 新发病例占全球食管鳞癌近60%，死亡率居中国常见癌症第四位。大部分食管癌患者确诊时常为局部晚期，目前临床标准治疗方式为新辅助放化疗或化疗后联合手术，然而对标准治疗效果不佳导致的局部复发或远端转移等，限制了患者生存期的延长，仍是亟待解决的临床问题。近年来以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在多种晚期实体瘤中获得积极的治疗效果，并逐渐从后线维持治疗向新辅助治疗阶段应用。然而针对食管鳞癌进行新辅助免疫单药治疗的安全性与获益情况尚未见报导，同时缺乏明确有效的生物标志物用于预示食管鳞癌免疫治疗的疗效。

为了探索新辅助免疫单药治疗对局部晚期可手术食管鳞癌患者的安全性和有效性，中国科学院杭州医学研究所生命组学中心联合复旦大学附属中山医院、杭州华大生命科学研究院开展了一项前瞻性、单中心、单臂、非随机1b期临床试验（NATION-1907, 注册编号NCT04215471）。

研究入组30例II-IV期可手术食管鳞癌患者, 接受阿得贝利单抗（Adebrelimab, anti-PD-L1）新辅助治疗后进行手术，在安全性和有效性评估的基础上观测病理完全缓解率和总生存期。研究中同时采集入组患者治疗前后的肿瘤组织和血液样本，整合基因组和转录组测序、TCR测序以及多重免疫荧光等技术，通过比较治疗敏感差异人群的不同分子特征，探讨治疗响应和耐药的潜在机制，解析 anti-PD-L1治疗诱导肿瘤微环境的动态演化。最新研究成果于7月24日发表在Nature Medicine（自然•医学）杂志。

图1. NATION-1907研究设计、主要研究结果和机制探索

在该研究的安全性评估中未发现3级以上毒副反应，24%病人达到主要病理学缓解（MPR，肿瘤退缩率达90%以上），2年总生存率（OS）为92%，2年无疾病复发生存率（RFS）为100%。不管是治疗副反应，还是2年生存状态评估，本研究所采用的新辅助anti-PD-L1单药治疗均显著优于新辅助化疗或放化疗（对比CMISG1701临床研究），显示该治疗方案良好的安全性和有效性。

图2. 新辅助免疫治疗对比化疗和放化疗的副反应、无复发生存期和总生存期

对治疗响应组（well responders）和非响应组（poor responders）进行对比，研究团队进一步分析与疗效分层相关的潜在标志物。尽管在基因组变异层面未鉴定到与疗效差异显著相关的突变特征，利用多组学数据的优势，研究人员基于转录组数据构建了由12个特征基因组成的“IFN/EMT score”，依据该评分可显著区分不同治疗响应组的病人。进一步地，对免疫细胞组成和所富集的癌症相关通路的整合分析，定义了三种免疫微环境表型：Immune-enriched（免疫富集型），Tumor-proliferation（肿瘤增殖型）和Fibroblast-enriched（成纤维细胞富集型）。“免疫富集型”患者相比其他两型，可观测到更显著的肿瘤退缩，而治疗响应组患者也更多表现为“免疫富集型”。

图3. 治疗响应组与非响应组的免疫微环境组学特征

针对非响应组患者的分析发现其肿瘤内更多聚集免疫抑制性细胞，诸如M2型巨噬细胞和成纤维细胞等，在接受免疫治疗后仍不能转变为“免疫富集型”，提示该型患者从免疫治疗中获益可能需要联合更多解除“免疫抑制”的策略。应用多重免疫荧光染色技术，研究组进一步解析2例非响应患者微环境空间分布特征，表征为免疫排斥型（Immune-excluded）和免疫抑制型（Immune-suppressive）。前者免疫细胞富集在肿瘤边缘区，但无明显浸润至肿瘤核心区，后者肿瘤核心区则聚集较多促肿瘤巨噬细胞，较少B细胞。通过对免疫治疗前后肿瘤免疫微环境动态特征的解析，提示尽管免疫治疗可解除T细胞抑制，但并不能完全激活免疫循环系统（Cancer Immunity Cycle），需要发展新的治疗策略，通过重塑肿瘤微环境以增强免疫治疗的效果。

图4. “免疫排斥型”与“免疫抑制型”微环境空间特征

通过新辅助免疫治疗前后肿瘤组织和外周血单核细胞（PBMC）的免疫组库检测（TCR-seq），研究团队系统分析了瘤内以及外周血循环T细胞的动态演化特征。对比分析发现治疗响应组患者在接受免疫治疗后，瘤内TCR的多样性显著增加，并且与肿瘤退缩比例呈正相关。在响应组患者中研究人员定义了一群“瘤内前哨T细胞”（pre-existing intratumoral T cells, ITCs），这类细胞在免疫治疗后发生了显著克隆扩增，与其他新浸润至肿瘤内部的T细胞一起组成了肿瘤效应T细胞群，发挥抗肿瘤免疫杀伤效应。相反，免疫治疗前已浸润在肿瘤内部的T细胞，有大约73%发生了克隆衰减，推测为衰竭型CD8+ T细胞，复制能力减弱。效应型T细胞和衰竭型T细胞的“此消彼长”，反映了在免疫治疗干预下，肿瘤内部T细胞克隆替换的动力学特征。值得注意的是，响应组患者的高亲和性ITCs所识别的肿瘤新抗原，大部分被免疫清除，进一步表明响应组瘤内T细胞具有更好的肿瘤新抗原识别和免疫杀伤激活能力。

图5. 免疫治疗干预下肿瘤内部与循环T细胞克隆演化动力学

NATION-1907是目前全球首个局部晚期食管鳞癌新辅助免疫单药1b期临床研究，这项研究初步证明了新辅助免疫单药治疗具有良好的安全性和有效性，可显著延长患者2年总生存期和无疾病复发生存期。本项目围绕该药物作用探索了疗效差异人群的细胞和分子组学特征，包括微环境类型以及瘤内T细胞克隆动力学演化等，提出有助于预测免疫治疗疗效的组学标志物和分层策略，并在多个不同癌症免疫治疗队列中得到验证。该研究为新辅助anti-PD-L1单药治疗作为食管鳞癌新的治疗策略提供了有力的证据，对进一步指导开展更大规模的临床试验，提升食管鳞癌精准诊疗水平，优化疗效、改善患者生存具有重要意义。