HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，抗HER2双靶or单靶方案如何选择？

2023-06-20 11:06

Meta分析表明，抗HER2双靶新辅助治疗能为HER2阳性乳腺癌患者带来更多生存获益。

HER2是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标，也是抗HER2药物治疗的主要预测指标。诸如单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及抗体药物偶联物（ADC）等抗HER2治疗药物不断研发成功上市，在HER2阳性乳腺癌的治疗中取得了良好效果，逐步改写了临床实践。新辅助治疗已经成为当前乳腺癌综合治疗中非常重要的组成部分，在过去几年中，已经进行了许多随机临床试验，以确定与抗HER2药物单靶方案相比，抗HER2双靶新辅助治疗对临床结局的影响，以及在HER2阳性乳腺癌患者中的可耐受性。其中部分临床试验更新了关于疗效和生存结局的关键信息，以及预测治疗反应的不同生物标志物的作用。近期，一项发表于《ClinTranslOncol》上的综述系统性总结了相关研究证据^[1]，现将重要内容梳理如下，以飨读者。

研究方法

本文按照标准Cochrane协作网方法对文献进行系统综述。研究问题的结构遵循PICO（患者、干预、比较、结局）格式，如下所示：

患者：非转移性HER2阳性乳腺癌女性患者；
干预：双靶加化疗新辅助治疗；
比较：单靶加化疗新辅助治疗；
结局：病理学完全缓解（pCR）、临床缓解、无事件/复发生存期（RFS）和总生存期（OS）、保乳手术率、不良反应、经济学证据。
关键结局包括pCR、临床缓解和OS。保乳手术率和不良反应被认为是重要结局。本文还针对不同生物标志物在预测缓解和生存结局中的作用进行了综述。

纳入对比双靶抗HER2新辅助治疗与单靶抗HER2新辅助治疗应用于HER2阳性乳腺癌女性患者的随机对照试验。检索词例如neoadjuvant,early breast,dual block。由两位综述作者（JCV、IS）从合格研究中重复提取数据，以及所选研究关注的主要特征（参考文献、设计、总体和每个治疗组的参与者人数、用于化疗的药物、偏倚风险和结局）。根据纳入研究获得的数据，本文计算了每个关注结局的比值比（OR）及95%置信区间。本文根据GRADE系统的方法学指南将证据质量分为高、中、低或极低。

在适当时使用固定效应模型进行荟萃分析。使用I²统计量评估异质性，当I²>50%时，认为异质性具有显著性。本文针对比较“紫杉类+蒽环类药物+环磷酰胺+氟尿嘧啶（紫杉类+CEF），再联合拉帕替尼或曲妥珠单抗”进行了敏感性分析。本文计算了效应估计值并获得森林图。

研究结果

检索结果

本文共纳入11项随机临床试验和11项与这些文献相关的随访报告，共招募2836例患者。包括在美国进行的5项研究，在意大利进行的2项研究，在法国进行的1项研究，在亚洲、英国和瑞典各进行的1项研究。

除Bundred2022^[2]未使用化疗外，所有研究均使用紫杉类（紫杉醇或多西他赛）作为新辅助化疗；4项研究使用了蒽环类药物（其中，3项研究使用表柔比星，1项研究使用多柔比星）。4项研究使用了环磷酰胺，3项研究使用了氟尿嘧啶。

病理学完全缓解

纳入的11项试验将pCR作为主要终点。本文通过汇总Baselga2012^[3]、Fernandez–Martinez2020^[4]和Hurvitz2020^[5]研究进行荟萃分析，因为这几项研究使用紫杉类作为化疗药物（紫杉醇或多西他赛）。本文还汇总了Bonnefoi2015^[6]、Guarneri2012^[7]和Holmes2013^[8]研究，这些研究联合使用了紫杉类、表柔比星、氟尿嘧啶和环磷酰胺。通过纳入Gianni2012^[9]、Shao2020^[10]和Hatschek2021^[11]的研究数据进行了另一项荟萃分析，因为所有患者均使用相同的药物（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛）。

紫杉类联合双靶治疗（拉帕替尼加曲妥珠单抗）对比紫杉类联合拉帕替尼或曲妥珠单抗单靶治疗（图2）

图2.紫杉类+双靶治疗相比紫杉类+拉帕替尼（图2a）或紫杉类+曲妥珠单抗（图2b）的病理学完全缓解的森林图

紫杉类+双靶治疗（拉帕替尼+曲妥珠单抗）与紫杉类+拉帕替尼疗效的荟萃分析包括3项研究，表明双靶治疗组的pCR率更高（OR=3.18，95%CI 2.23-4.53，p<0.001，n=585，3项试验，I²=0%）（图2a）。证据质量较低。

比较紫杉醇加双靶治疗与紫杉醇加曲妥珠单抗疗效时发现了相似的结果（OR=1.90，95%CI 1.38-2.61，p<0.001，n=631；3项试验；I²=30%）（图2b）。证据质量较低。

NeoALTTO试验的随访报告发现^[12]，高水平TMG2（TRBV与metagen2联合使用）癌症患者，接受紫杉类+双靶治疗组（拉帕替尼+曲妥珠单抗）的pCR率显著优于紫杉类+拉帕替尼或曲妥珠单抗单靶治疗组（68% vs 21%，p=0.001），免疫缺陷肿瘤亚组也是如此（50% vs 6%，p=0.009）。

紫杉类+蒽环类药物+环磷酰胺+氟尿嘧啶，并且联合拉帕替尼或曲妥珠单抗（图3）

图3.紫杉类+CEF+双靶治疗相比紫杉类+CEF+拉帕替尼（图2a）或紫杉类+CEF+曲妥珠单抗（图2b）的病理学完全缓解的森林图

3项研究评估了紫杉类+CEF+双靶治疗组（拉帕替尼+曲妥珠单抗）相比紫杉类+CEF+拉帕替尼或曲妥珠单抗单靶治疗组的有效性，汇总分析结果显示，双靶治疗组优于拉帕替尼单靶治疗组（OR=2.47，95%CI 1.41-4.34，p=0.002，n=224，3项试验；I²=0%）（图3a）。同样，与曲妥珠单抗单靶组相比，双靶治疗组的pCR率更高（OR=1.89，95%CI 1.13-3.16，p=0.02，n=251，3项试验；I²=0%）（图3b）。这两种情况下，证据质量均为中等。

CherLOB试验的随访报告^[13]发现，肿瘤浸润白细胞的存在能显著预测化疗+拉帕替尼组患者（OR=1.05，95%CI 1.02-1.09，p=0.005）和化疗+曲妥珠单抗+拉帕替尼组患者（OR1.03，95%CI 1.00-1.06，p=0.04）的pCR，但化疗+曲妥珠单抗组并非如此（OR=1.03，95%CI 0.99–1.06，p=0.13）。并且同一研究发现，根据固有亚型，未根据单靶或双靶治疗组进行区分，HER2阳性亚型的pCR率显著更高（HER2阳性：11（50%，p=0.026），基底样：3（25%）；Luminal B：3（21.4%）；Luminal A：2（9.5%）。

在Robidoux2013研究^[14]中，也使用紫杉类、蒽环类药物和环磷酰胺作为化疗药物，但不使用氟尿嘧啶。当将本研究与前述3项研究汇总分析时，与加用拉帕替尼单靶治疗组相比，双靶治疗组的pCR率更具优势（OR=1.75，95%CI 1.25–2.47，p=0.001，I²=7%；n=566，4项试验）。当与加用曲妥珠单抗单靶治疗组相比时，双靶治疗组也观察到一致的获益趋势（OR=1.63，95%CI 1.17-2.26，p=0.004，I²=0%，n=599，4项试验）。同样，在这两种情况下，证据质量均为中等。

本试验的随访报告^[15]发现，HER2亚型患者的pCR率在统计学上显著高于其他亚型的合并分析数据（60.9% vs 25.7%，95%CI16.4-36.0%；p<0.001）。

多西他赛+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗

包括3项研究的荟萃分析发现，当比较曲妥珠单抗单靶与曲帕双靶联合治疗组时，双靶治疗组的pCR获益更具优势（OR=1.68，95%CI 1.23-2.30，p=0.001，n=740，3项试验；I²=67%）。由于研究数据具有高度异质性，证据质量为中等。

当比较帕妥珠单抗单靶与曲帕双靶联合治疗组时，观察到相似的结果，但在这种情况下，仅一项试验^[9]提供了比较数据（OR=2.68，95%CI 1.478-4.90，p=0.001，n=203）。NeoSphere试验的随访报告^[16]发现，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组患者HER2高表达与pCR率显著升高相关（p=0.0002）。并且同一报告发现，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗组中低血清TGFα与显著较高的pCR率相关（p=0.045）。

肿瘤临床缓解

4项试验分析了该结局，本文呈现该部分研究结果，因为每项研究评估了不同的治疗方案。

紫杉醇联合双靶治疗（拉帕替尼+曲妥珠单抗）对比紫杉醇联合拉帕替尼或曲妥珠单抗

Baselga2012^[3]比较了紫杉醇联合双靶治疗对比紫杉醇联合拉帕替尼或曲妥珠单抗单靶治疗，发现双靶治疗组的临床肿瘤缓解率高于拉帕替尼单靶治疗组（OR=1.84，95%CI 1.16-2.92，p=0.01，n=306，一项试验；高质量证据）。当与曲妥珠单抗单靶治疗组相比，观察到相似的结果（OR=4.71，95%CI 2.90-7.67，n=301；证据质量中等）。

紫杉醇+多柔比星+环磷酰胺，并且联合双靶治疗对比联合拉帕替尼或曲妥珠单抗单靶治疗

Robidoux2013^[14]比较了紫杉醇+多柔比星+环磷酰胺，并且联合双靶治疗对比联合拉帕替尼或曲妥珠单抗单靶治疗。双靶治疗组和拉帕替尼单靶治疗组之间未发现临床肿瘤缓解的差异（OR=1.43，95%CI 0.87–2.33，p=0.01，n=327，一项试验）。与曲妥珠单抗单靶治疗组相比，观察到相似的结果（OR=0.73，95%CI 0.42–1.24，n=331，一项试验）。2组病例的证据质量均较高。

多西他赛+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗或多西他赛+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶治疗

Gianni2012^[9]比较了多西他赛+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗单靶治疗或多西他赛+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶治疗，结果发现，与帕妥珠单抗单靶组相比，双靶联合治疗组与更高的临床肿瘤缓解率相关（OR=2.97，95%CI 1.39–6.31，p=0.01，n=192，一项试验；证据质量中等）。但是，双靶治疗组和曲妥珠单抗单靶治疗组之间未发现差异（OR=1.88，95%CI 0.86-4.08，n=200，一项试验）。后者的证据质量较高。

紫杉类+蒽环类药物+环磷酰胺+氟尿嘧啶，并且联合拉帕替尼或曲妥珠单抗

Bonnefoi2015^[6]分析了新辅助化疗联合双靶治疗对比联合曲妥珠单抗单靶治疗，结果发现组间的肿瘤缓解率无差异（OR=0.47，95%CI 0.11–2.10，p=0.32，n=90，一项试验；中等质量证据）。

总生存期

紫杉类联合双靶治疗（拉帕替尼联合曲妥珠单抗）对比紫杉类联合拉帕替尼

对CALGB40,601和NeoALTTO试验的两份随访报告数据^[4,17]进行荟萃分析，分别随访7年和9年，结果显示双靶治疗和拉帕替尼单靶治疗组之间的OS无统计学显著差异（OR=1.51，95%CI 0.92–2.47，p=0.10）。然而，荟萃分析发现双靶治疗组的总生存率显著高于曲妥珠单抗单靶治疗组（OR=1.63，95%CI 1.01-2.65, p=0.05）。在这两种情况下，异质性均较高。

多西他赛+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗

NeoSphere试验的随访报告^[18]发现，曲妥珠单抗+多西他赛组的5年总生存率为81%；帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组为86%；帕妥珠单抗+曲妥珠单抗组为73%；帕妥珠单抗+多西他赛组为73%。其中，与帕妥珠单抗+多西他赛组相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组具有显著优势（HR=2.05，95%CI1.07-3.93）（未提供p值）。

紫杉类+蒽环类药物+环磷酰胺+氟尿嘧啶，并且联合拉帕替尼或曲妥珠单抗

CHER-LoB试验的更新结果^[19]发现，双靶治疗组和单靶治疗组之间无差异（双靶治疗组vs拉帕替尼单靶治疗组：OR=1.26，95%CI 0.33–4.86，p=0.74；双靶治疗组vs曲妥珠单抗单靶治疗组：OR=1.01，95%CI 0.28–3.61，p=0.99）。

保乳手术

紫杉类+蒽环类药物+环磷酰胺+氟尿嘧啶，并且联合拉帕替尼或曲妥珠单抗（图4）

图4.紫杉类+CEF+双靶治疗相比紫杉类+CEF+拉帕替尼（图4a）或紫杉类+CEF+曲妥珠单抗（图4b）的保乳手术的森林图

两项研究^[6,7]评估了紫杉类+蒽环类药物+环磷酰胺+氟尿嘧啶，并且联合拉帕替尼或曲妥珠单抗在保乳手术中的应用。汇总分析显示双靶治疗组与拉帕替尼单靶治疗组的保乳率无差异（OR=1.13，95%CI 0.58-2.21，p=0.72，I²=21%，n=157，两项试验）（图4a），并且双靶治疗组与曲妥珠单抗单靶组之间同样无差异（OR=1.25，95%CI0.69-2.26，p=0.47，I²=0%，n=185，两项试验）（图4b）。在这两种情况下，证据质量均为中等。

多西他赛+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗

一项研究^[11]比较了多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合治疗相比T-DM1单药治疗，发现两组之间该结局无统计学显著差异（OR=1.02，95%CI 0.58-1.78，p=0.94）。

无复发生存率（RFS）

紫杉类联合双靶治疗（拉帕替尼+曲妥珠单抗）对比紫杉类联合拉帕替尼或曲妥珠单抗

对CALGB40,601和NeoALTTO试验的两份随访报告数据^[4,17]进行荟萃分析，分别随访7年和9年，发现双靶治疗组的RFS率高于单靶治疗组（双靶治疗组与拉帕替尼单靶治疗组相比：OR=1.90，95%CI 1.26-2.85，p=0.002，I²=89%；双靶治疗组与曲妥珠单抗单靶治疗组相比：OR=1.62，95%CI 1.08-2.44，p=0.02，I²=80%）。在这两种情况下，异质性均较高。

紫杉类+蒽环类药物+环磷酰胺+氟尿嘧啶，并且联合拉帕替尼或曲妥珠单抗

CHER-LoB试验的更新结果^[19]发现双靶治疗组和拉帕替尼单靶治疗组之间无差异（OR=0.61，95%CI=0.21–1.74，p=0.36）。然而，荟萃分析发现双靶治疗组的RFS率高于曲妥珠单抗单靶治疗组（OR=0.33，95%CI 0.12–0.91，p=0.03）。

不良反应

所有纳入研究均发现，与接受曲妥珠单抗单靶治疗的患者相比，接受拉帕替尼单靶治疗的患者组1-2级和3-4级不良事件的发生率增加。最常见的不良事件为腹泻、中性粒细胞减少症、皮肤疾病（皮疹）和肝酶升高。

Gianni2012^[9]比较了多西他赛+双靶治疗对比多西他赛+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗单靶治疗，结果发现紫杉类药物的中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和白细胞减少等不良事件更常见。总体而言，心脏事件不常见，组间无差异。

本试验的随访报告^[18]描述了4个治疗组中≥3级中性粒细胞减少症的发生率（曲妥珠单抗+多西他赛：71/107（66%），帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛：59/107（55%），帕妥珠单抗+曲妥珠单抗40/108（37%），帕妥珠单抗+多西他赛：60/94（64%）。发热性中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率较低。

Shao2020^[10]发现两组严重不良事件的发生率也相似[帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛：22/218（10.1%）vs曲妥珠单抗+多西他赛：9/110（8.2%）]。然而，双靶治疗组中腹泻更常见[84/218（38.5%）vs18/110（16.4%）]。

NeoALTTO试验的随访报告^[20]描述了拉帕替尼和拉帕替尼+曲妥珠单抗组之间的毒性相似。作者发现不同年龄患者的不良反应发生情况存在差异，两组中年轻患者的皮疹发作更常见（p<0.05）。未报告腹泻和肝脏相关不良事件的差异。

肿瘤生物学和微环境的影响

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）

PREDIX试验^[11]发现，与TIL≥10%的患者相比，TIL<10%的患者的pCR率显著降低（OR=2.76，95%CI 1.42-5.36，p=0.003）。关于不同亚型，作者描述TIL≥10%的患者pCR率为68.9%，TIL<10%的患者为35.3%。激素受体阴性肿瘤患者具有较高的pCR率（OR=4.06；95%CI 1.25–13.19，p=0.02）。在激素受体阳性肿瘤患者中，TIL≥10%的患者pCR率为38.7%，TIL<10%的患者pCR率为25.0%（OR=1.89，95%CI 0.83–4.34，p=0.13）。

在Neo-ALTTO试验的相关分析中^[21]，作为连续评分的CelTIL评分（抗HER2治疗2周时高基质肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和低肿瘤细胞构成的组合）也与较高的pCR率独立相关（OR=1.18，95%CI 1.02-1.36，p=0.024）。

另一方面，Hurvitz2020^[5]报告，在TRIO-USB07试验的任何治疗组中，TIL值≤10%和>10%与pCR之间均无相关性。

关于无事件生存期，在CHER-Lob试验中^[19]，基线基质TIL（strTIL）评价与单变量分析中的无复发生存期显著相关（TIL每增加1%，HR为0.978；95%CI 0.957–0.999，p=0.041）。同样，最近对NeoALTTO试验的分析^[21]报告显示，无论是总体EFS（HR=0.84，每增加10%；95%CI 0.73-0.97，p=0.006）还是5年EFS率（校正HR0.53；95%CI0.30-0.94，p=0.03），较高的CelTIL水平均与EFS改善独立相关。

PAM50

在CALGB40,601试验^[4]中纳入的264例患者的基因表达分析中，共有215个基因组变量（31.25%）与pCR显著相关。亚型相关生物标志物，如HER2富集标记物、PAM50复发风险、ERBB2基因表达和B细胞/免疫球蛋白G免疫标记物是pCR的阳性预测因子。在同一研究中，Luminal参数，如ESR1基因表达、Luminal A标记、Luminal肿瘤评分、化学内分泌评分和LumA-HER2-E评分是治疗反应的阴性预测因子。

关于无复发生存率，HER2富集标记与较短的RFS显著相关（HR=1.77,95%CI 1.19-2.62,p=0005），而IgG标记与较长的RFS相关（HR=0.65,95%CI 0.46-0.93,p=0.019）。在多变量分析中，IgG标记仍然是一个独立的良好预后因素（HR=0.60，95%CI 0.41-0.86，p=0.005），而HER2富集标记较高的残留疾病患者的RFS显著较差（HR=2.12，95%CI 1.35-3.35，p=0.001）。

另一方面，CHER-Lob试验^[19]发现根据PAM50内在亚型，RFS无显著差异，但在多变量分析中包括PAM50亚型、pCR、临床分期、治疗组（单靶与双靶抗HER2治疗）、ER状态和年龄，pCR和Luminal A亚型均保留独立的预后价值。

TRAR

NeoALTTO探索性分析通过CIBERSORT和5种免疫相关宏基因评价了22种肿瘤浸润免疫细胞在总人群和TRAR分类界定为HER2成瘾（TRAR-low）或非HER2成瘾（TRAR-high）亚组中的临床价值^[22]。在TRAR低病例中，活化的肥大细胞、IFN和MHCⅡ减少，STAT1、HCK1和γδT细胞与pCR相关。STAT1与EFS改善广泛相关，与pCR无关，在总体（HR=0.68，95%CI 0.49-0.94）和TRAR低病例（HR=0.50；95%CI 0.30-0.86）中与淋巴结状态无关。

Neo-SPHERE试验^[23]的近期评估评价了41个基因分类器曲妥珠单抗优势风险模型作为pCR的预测标志物。分析显示，共104例（29.7%）患者达到pCR，多西他赛+曲妥珠单抗、多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗和多西他赛+帕妥珠单抗组分别为27例（31%）、41例（45%）、14例（16%）和22例（27%）。作为连续变量，总体和不同治疗组中达到pCR的患者的TRAR显著较低。当对TRAR进行二分法分析时，与TRAR高肿瘤患者相比，TRAR低原发性肿瘤患者更有可能获得pCR（43% vs 17%，p<0.0001）。在校正了相关临床病理学特征的多变量分析中，TRAR和ER阳性状态仍然分别与较低的pCR独立相关（OR分别为0.61和0.40），且独立于其他变量。

研究结论

HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合应用的双靶新辅助治疗方案，能获得显著优于单靶新辅助治疗方案的pCR率。但是双靶方案对于保乳手术率的影响并不明确。并且值得一提的是，在接受拉帕替尼单靶治疗的患者中，不良反应发生率相对更高，临床实践中值得关注。

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