乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤。随着大规模筛查和乳腺X线技术的广泛应用，早期诊断乳腺癌的机会越来越多。约15-20％的乳腺癌表现为HER2基因扩增或蛋白过表达^[1]。HER2靶向药物不断推陈出新并广泛应用于临床，越来越多的HER2阳性晚期乳腺癌取得长期无疾病状态（NED），类似于治愈。然而，目前基于第8版美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌分期系统，远处转移的HER2阳性乳腺癌被归类于Ⅳ期，属于不可治愈的类别。近期发表的一项综述创新性提出将HER2阳性乳腺癌分为四类，从而更加简洁地区分早期HER2阳性乳腺癌，同时在Ⅳ期患者中尽可能准确识别出经过积极个体化综合治疗有潜在治愈机会的群体，让更多的肿瘤患者得到治愈^[2]。现攫取重要内容整理如下，以供参考。

HER2阳性乳腺癌

当前分类标准亟须改进

自曲妥珠单抗问世以来的二十年间，大多数HER2阳性早期乳腺癌患者已经实现治愈，未被治愈的患者在生活质量和总体生存期方面也取得了显著和持久的改善。而在HER2阳性局部转移（范围较少/小体积负担的转移性疾病）或广泛、局部复发性患者，或有转移性疾病但是具有特殊反应（实现持久完全缓解）的患者中，治愈率也超过30％^[3,4]。

第8版AJCC乳腺癌分期系统的最大亮点是将HR、HER2、肿瘤组织学分级和Ki-67四项生物学指标纳入新增的预后分期信息，作为TNM解剖分期的重要补充。在一些实体瘤（如结直肠癌和非小细胞肺癌）中，当前的AJCC分期标准考虑到远处转移疾病的部位和范围，以提供更准确的预后评估。然而，在乳腺癌中，HER2靶向药物尤其是ADC的广泛使用，弱化了各种肿瘤基因突变、信号通路改变对HER2阳性乳腺癌预后的影响，也弱化了肿瘤大小和淋巴结转移数据等因素在HER2阳性早期乳腺癌预后中的角色。

HER2阳性早期乳腺癌可以通过现有的治疗方法得到有效治愈，在分期（或分类）和制定治疗策略方面，应与预后不良的肿瘤类型（例如胰腺癌、三阴性乳腺癌）有所不同。因此，有必要制定一个新的标准来定义不同的预后亚组，为患者制定个体化治疗目标，并提高HER2阳性乳腺癌的总体治愈率。

HER2阳性乳腺癌

临床四分类助力个体化诊疗

该综述中提出的新分类系统不仅基于传统解剖学、临床特征和肿瘤生物学，还结合可用的治疗方案和结局（如长期完全缓解、高治愈率）、毒副作用和耐受性，将HER2阳性乳腺癌分为四类：

图1. HER2阳性乳腺癌临床四分类和管理策略

A组：肿瘤≤3cm且淋巴结阴性的早期乳腺癌。大约60%的乳腺癌患者属于这一组，治愈率超过95%^[5]。治疗策略包括降阶梯治疗（如12个周期每周一次紫杉醇+1年曲妥珠单抗）和避免后期毒性风险^[5,6]。对于这一组中肿瘤较大（>2cm）或中等大小（0.8cm-2cm）的HR阴性乳腺癌患者，可考虑新辅助治疗^[7]。低风险患者（如Ⅰ级、强ER/PR阳性、低Ki-67、肿瘤大小<0.8cm）可以考虑参加去化疗的靶向治疗方案的临床试验，尤其是HER2过表达但异质性程度较低的患者^[8]。

B组：局部晚期或肿瘤>3cm的早期乳腺癌。这组患者应接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）联合化疗（AC序贯THP、THP序贯AC、TCHP或临床试验中的ADC序贯THP）的新辅助治疗。达到病理学完全缓解（pCR）的患者应继续完成1年的HP治疗。抗HER2新辅助治疗后存在残留病变的患者应考虑使用T-DM1或参与临床试验使用新型治疗方案^[9]。HR阳性患者在辅助化疗完成后应接受至少5年的辅助内分泌治疗。建议对这些患者以治愈为目标进行治疗，采用标准治疗和根据治疗反应进行指导的治疗策略。

C组：局部复发性肿瘤，初诊、远期或早期有限转移（孤立或寡转移），以及广泛转移性乳腺癌中疗效优异的患者。尽管传统观念认为转移性乳腺癌患者难以通过常规治疗实现治愈，但适当治疗可以使一些患者处于长期NED状态。在这种情况下，识别最佳潜在可治愈人群成为挑战，包括确定哪些人群可以接受针对肿瘤特异性弱点的精准靶向治疗，或从升阶梯策略中获益，同时避免对无法治愈的患者过度治疗。

这些患者具有以下特点：（1）局部或区域复发，包括对侧腋窝淋巴结复发或胸骨转移，应采取局部复发治疗原则；（2）新发、晚期或早期有限转移，包括单个转移（如脑、骨或肝的单个转移）和寡转移；或（3）通过少数周期的化疗联合抗HER2治疗和/或针对广泛转移性乳腺癌的靶向化疗获得长时间完全缓解的特殊反应者。

尽管这组患者具有治愈的希望，但肿瘤和宿主生物学异质性较高，因此治疗方案应准确针对肿瘤特异性弱点，否则可以考虑强化综合治疗。与局部晚期乳腺癌方案一致，多学科治疗包括非交叉耐药的系统治疗[如果初始（新）辅助治疗为AC序贯THP（或THP序贯AC），则首选TCHP方案；随后可考虑序贯4-8个周期的T-DXd]，然后进行局部治疗（例如手术和/或放射线治疗），并根据治疗反应制定最佳巩固/维持治疗方案，只要患者身体状况良好并同意密集治疗策略。对于缓慢进展的寡转移性疾病，可根据个体情况考虑采用根治性手术或放射治疗（如立体定向放射外科），而无需强化化疗。

D组：广泛转移性乳腺癌对初始系统治疗反应不佳、一般状况较差的晚期乳腺癌患者。这组患者通常被认为无法通过常规疗法治愈，但可以获得长期生存。肿瘤往往会对HER2靶向治疗产生耐药机制。姑息治疗方案及其对生活质量的影响应考虑长期因素，包括长期治疗和毒副作用的积累。在接受一定周期化疗联合抗HER2治疗后，HR阳性患者应转为内分泌治疗。手术和放射治疗可以考虑用于姑息治疗，患有病理性骨折（实际发生或即将发生）的患者可能会从内固定术中获益。需要手术治疗的脊柱转移患者通常会考虑进行分离手术，随后再进行立体定向放射治疗。脑转移在后期治疗中变得非常常见，许多肿瘤适合进行立体定向放射治疗（如伽玛刀、射波刀），从而避免全脑放疗。

HER2阳性乳腺癌治疗相关挑战

细胞毒化疗可以克服异质性肿瘤细胞克隆，是HER2阳性乳腺癌的重要治疗手段。这在HER2靶向ADC出现后更为重要。多种化疗药物已经被证实与HER2靶向药物存在协同作用，特别是单克隆抗体。对于乳腺癌，特别是有小体积、寡转移病变的患者，可能需要更积极的化疗管理。T-DM1、T-DXd等ADC药物的发展，对于HER2阳性乳腺癌的治疗是一种重大突破。未来可能会减少非靶向化疗的使用。

虽然PD-1/PD-L1抑制剂的免疫疗法在HER2阳性乳腺癌患者中并不成功，但是来自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和ADC的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用在消除微小转移病灶、增强免疫监视和预防晚期复发方面发挥了关键作用。免疫活跃的乳腺癌微环境（如CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的表达）与HER2阳性乳腺癌患者的良好预后相关。多肽疫苗GM2联合曲妥珠单抗以及新型免疫刺激抗体药物偶联物可能在未来成为有效的免疫疗法。

早期乳腺癌的晚期复发（通常发生在最初诊断和治疗后5年以上）是一个显著临床问题，特别是在HR阳性患者中^[10]。晚期转移性复发是由休眠状态的残余肿瘤细胞被重新激活所导致，而目前缺乏针对最小残留病灶（休眠弥散性肿瘤细胞或微转移病灶）和休眠性转移性病灶的特异性和高效性靶向治疗策略。先进的液体活检诊断方法（如循环肿瘤DNA检测与分析）将被应用于最小残余病灶，以便更准确地识别、描述和监测残余病灶状态。

分子影像学（如新型抗体偶联核探针）和液体活检是乳腺癌筛查、指导治疗和评估疗效，以及探索耐药机制的非侵入性工具。这些方法可以促进高效低毒的个体化诊疗策略的发展。研究人员正在积极地进行关于新型影像学技术和生物标志物的临床验证工作，以确定它们是否可以有效地检测有限转移性乳腺癌，从而为乳腺癌患者的诊断和治疗提供更准确和敏感的工具。

通过检测循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA，可以在患者尚未出现明显症状之前就识别出是否存在转移性疾病并有助于区分寡转移性或广泛转移性的早期阶段。循环肿瘤DNA分析还可以帮助判断是否可以通过监测微小残留病灶和特殊反应者的情况来决定哪些患者可以停止HER2阳性乳腺癌的治疗。同时，HER2靶向抗体结合核探针可以用于指导对脑转移的抗HER2治疗。通过降阶梯治疗以及分子影像学适应性方法，或可降低早期乳腺癌长期幸存者所面临的后期毒性风险。

对于HER2阳性乳腺癌患者中具有较高治愈率的患者（A组），系统性治疗、心血管并发症和共病管理是正在积极探索的方向，也应在临床上作为至关重要的因素。对于乳腺癌幸存者来说，饮食和体育锻炼也同样重要。另外，在乳腺癌幸存者中，肿瘤治疗（例如靶向治疗、化疗和放疗）和可调整因素（包括糖尿病、肥胖、缺乏体育锻炼、不良饮食和吸烟）会增加心血管疾病的风险^[11]。这些心血管疾病风险因素应该及时加以处理。例如，未控制的高血压患者应该避免使用蒽环类药物，而患有2型糖尿病的HER2阳性乳腺癌患者如果没有禁忌证，建议服用二甲双胍^[12,13]。

根据风险和治疗反应调整策略是HER2阳性乳腺癌个体化治疗的重要方向。在完成新辅助治疗后残留浸润性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者中，与单独曲妥珠单抗治疗相比，T-DM1辅助治疗降低复发或死亡风险50%^[9]。Ⅱ期PHERGain研究通过¹⁸F-FDG PET/CT评估HER2阳性早期乳腺癌患者对HP新辅助治疗的早期pCR情况，并根据结果调整策略进行降阶梯治疗，结果显示，37.9%的患者达到pCR^[14]，这表明PET/CT可以识别可能不需要化疗或抗HER2治疗的应答者。

新发疾病、广泛的免疫浸润、疾病负担小和HER2过表达较强的HER2阳性乳腺癌患者更有可能获得持久治疗反应；但由于存在远处转移性，这些患者目前被排除在治愈性治疗的范畴之外。新型HER2靶向药物的疗效有了显著的提高，应该探索治愈性治疗的可能性。该综述提出，HER2阳性转移性乳腺癌的治愈，定义为：经影像学评估的完全缓解持续至少10年，尤其是对于HR阳性的患者。

达到完全缓解是获得长期预后的一个关键预测因素。由于C组患者的肿瘤生物学和肿瘤微环境存在复杂性和异质性，针对肿瘤特异性弱点进行精准治疗是更好的策略；否则，建议在极其谨慎的情况下进行强化治疗，通过使用新型、高效的抗HER2药物或有效药物的联合治疗，最大程度地提高实现完全缓解的机会。

总结

当下系统治疗对HER2阳性乳腺癌的显著成功，已经对传统的分期系统提出了挑战。传统分期系统主要基于肿瘤大小、淋巴结受累情况以及明显转移病灶的存在与否进行。长期生存率的提高和对治愈的追求不再局限于早期乳腺癌患者，而是扩大到具有有限转移和对治疗具有良好反应的广泛转移患者。对于治愈率较高的肿瘤类型（A组），在最初制定治疗方案时，避免幸存者的长期毒副作用非常重要。通过标准和根据治疗反应进行指导的策略来治愈局部晚期乳腺癌（B组）。对于有希望治愈的有限转移癌症患者，可针对肿瘤特异性弱点进行精准治疗（C组）。对于无法治愈的患者（D组），建议监测治疗的依从性和长期治疗的毒副作用。同时，还建议将在治疗中取得特殊反应的广泛转移HER2阳性乳腺癌患者纳入到C组，这是一种新型根据反应引导的动态分类。

如今，多数HER2阳性乳腺癌患者可以被治愈。对于无法治愈的患者，治疗目标是延长生存期并保证长期生活质量。本综述中提出的分类系统还需要进一步评估和完善，但这种分类可能为其他高治愈率肿瘤（如鼻咽癌、前列腺癌）提供参考。

审批编号：CN-120232过期日期：2024-8-9

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