2023H1 ADC药物销售额出炉！Seagen公布Kadcyla联用Tukysa最新3期数据，挑战HER2阳性晚期乳腺癌脑转移

关于HER2CLIMB-02

HER2CLIMB-02 是一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床试验，患者患有不可切除的局部晚期或转移性人表皮生长因子受体 2 阳性（HER2 阳性）乳腺癌，且之前接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗。试验的主要终点是研究者评估的 PFS；次要终点是盲法独立委员会审查 (BICR) 的 OS、PFS、客观缓解率、缓解持续时间、脑转移患者基线时的 PFS 和 OS，以及联合治疗方案的安全性和耐受性。

近年来，针对HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的临床探索层出不穷。HER2CLIMB研究结果提示，tucatinib联合恩美曲妥珠单抗治疗组将可脑转移患者的进展或死亡风险降低52%；随后公司持续推进HER2CLIMB-02研究，探索tucatinib与恩美曲妥珠单抗联合用药方案和恩美曲妥珠单抗单药方案治疗局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌，其中纳入了不需要立即局部治疗的未经治疗的脑转移患者及先前接受过局部治疗的稳定性脑转移患者。

关于Tukysa

Tukysa（妥卡替尼）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高度选择性。在体外，TUKYSA抑制HER2和HER3的磷酸化，导致下游MAPK和AKT信号传导和细胞生长（增殖）的抑制，并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性；在体内，Tukysa抑制表达HER2的肿瘤的生长。该药物由Seagen开发，默沙东拥有Tukysa在美国、加拿大和欧洲以外地区商业化的独家权利。

目前，该药物已在40 多个国家获得批准。在美国，Tukysa获批与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗晚期不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者，包括脑转移患者；以及与曲妥珠单抗联合治疗 RAS 野生型、HER2 阳性不可切除或转移性结直肠癌成年患者。

关于HER2 阳性乳腺癌脑转移

HER2阳性乳腺癌进展较快，易出现复发及转移，患者生存期短，预后较差，约占所有乳腺癌的15%~20%。HER2靶向治疗是HER2阳性乳腺癌的重要治疗方式，能显著改善患者预后，主要包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及ADC药物等。

HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统（CNS）转移的比例为30%~55%，较其他分型更易产生脑转移，且转移时间更短，预后更差。尽管抗HER2靶向治疗延长了乳腺癌患者的生存期，提高了颅外病灶的控制率，但血脑屏障的存在极大地削弱了大部分系统治疗药物对脑肿瘤的杀伤作用，使得乳腺癌脑转移成为临床治疗难题。

2022ASCO/SNO/ASTRO脑转移诊疗指南中指出，有症状的脑转移患者应接受以放疗、手术治疗为代表的局部治疗。全脑放疗（WBRT）多年来都是主流的脑转移治疗方案，可显著降低颅内进展风险，但WBRT常引起神经认知功能损伤（NCF），影响生活质量，为了规避WBRT对海马体的伤害开发了海马回避技术(HA-WBRT)以减少NCF。立体定向放疗（SRT）近年来逐渐成为脑转移局部治疗的主要手段，针对脑部病灶＜4的患者可取得不劣于WBRT的疗效且安全性更高。

放疗联合系统治疗的探索在近年来取得突破，通过放疗打开血脑屏障使得药物可以对脑部病灶起效，曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-帕妥珠单抗、拉帕替尼与放疗的联用起到增效效果。虽然，目前尚没有充分证据证实某种药物能够有效预防脑转移的发生，相信随着相关研究的不断开展，获益证据的大量累积，未来将会有更多预防脑转移的方法最终实现临床价值的转化。

关于Kadcyla

Kadcyla属于第二代ADC，采用人源化单抗，更有效的细胞毒药物，即降低了免疫原性，又提升了毒性药物活性。它是一种靶向HER2 的抗体药物偶联物，由人源化IgG1曲妥珠单抗，通过MCC连接子，与DM1偶联而成。它是我国首个上市的ADC，也是全球首款被批准用于实体瘤的ADC。

2021年8月，第一三共和阿斯利康共同宣布，HER2靶向ADC药物Enhertu与Kadcyla头对头二线治疗HER2阳性乳腺癌III期临床试验（DESTINY-Breast03）顶线结果，在计划的中期分析中，独立数据监测委员会（IDMC）得出结论：ENHERTU达到主要终点，无进展生存期（PFS）显著改善；关键次要终点总生存期（OS）同样有改善趋势；安全性与先前一致。Enhertu能够使HER2低表达的转移性乳腺癌患者的PFS几乎翻了一倍，颠覆了乳腺癌患者的治疗方式，改变了HER2 ADC的竞争格局。

Enhertu在头对头实验中成功打败了Kadcyla，Kadcyla继而转战其它适应症，包括胃癌和尿路上皮癌。除此以外，随着HER2CLIMB研究和HER2CLIMB-02研究III期试验的成功及适应症的获批，Kadcyla将与Enhertu在中枢神经系统（CNS）转移HER2阳性乳腺癌患者中争夺市场份额！

Kadcyla 的适应症布局