在既往的临床实践中，由于缺乏针对性靶向治疗药物，HER2低表达往往被视为HER2阴性乳腺癌，并接受相应的治疗，但患者的治疗获益并不如人意。直到新型ADC药物的问世，使得HER2低表达成为乳腺癌领域新的治疗分型，并越来越受到领域学者的重点关注。尽管诸多研究评估了HER2低表达和HER2 0 BC患者之间预后结局的差异，但是尚未得到确切结论。2023年3月，一项由中国学者开展的荟萃分析研究正式发表于《Ther Adv Med Oncol》，该研究旨在探索HER2低表达与BC患者预后的相关性，结果表明，与HER2 0 BC患者相比，HER2低表达BC患者在总体人群和激素受体阳性人群中总生存期（OS）获益更佳，并且在激素受体阳性人群中具有更好的无病生存期(DFS)，此外，在总体人群中具有更低的病理学完全缓解(pCR)率。这些不同的预后提示了HER2低表达和HER2 0 BC之间的生物学差异，尤其是在激素受体阳性BC患者中，HER2低表达状态与BC预后的关系有待进一步探讨。主要终点是比较HER2低表达和HER2 0 BC患者的OS，并且按照激素受体阳性和激素受体阴性分层分析。次要终点是比较HER2低表达和HER2 0 BC患者的DFS和PFS，并进行与OS相似的激素受体阳性和激素受体阴性亚组分析。研究还比较了药物治疗后HER2低表达和HER2 0患者的pCR率。使用PubMed、Embase、Cochranelibrary、美国临床肿瘤学会(ASCO)会议、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议、圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）和美国癌症研究协会会议。检索术语为“HER2-low”或“ERBB2-low”或“human epidermal growth factor receptor 2 low”和“breast cancer”或“breast neoplasm”和“prognosis”或“survival outcome”或“overall survival”或“disease-free survival”或“progression-free survival”。检索策略的更多详细信息见表1。基于2018年ASCO和美国病理学家学会对HER2的最新定义，HER2低表达状态定义为IHC评分为1+或2+，且ISH结果为非扩增状态(ISH-)，而HER2 0表达状态定义为IHC评分为0。
入选标准如下：(1)与早期或晚期BC中HER2低表达或HER2 0相关的标题；(2)记录全文中随机生存数据的比值比(or)和风险比(HR)及95%置信区间(CI)；(3)激素受体阳性或激素受体阴性数据。排除标准如下：(1)荟萃分析、综述和重复研究和(2)仅HER2 IHC评分为2+与0/1+的比较分析。每项研究提取的数据包括第一作者的姓名、期刊名称、期刊发表年份、研究类型、样本量、中位随访时间、OS、DFS/无复发生存期（RFS；由于含义相似，将DFS和RFS合并为一类）、PFS和pCR率。并且研究还分析了按照激素受体状态进行分层的OS、DFS、PFS和pCR率数据。原始数据的HR和95%CI明确写在大多数文章的结果部分。对于一些文章，研究中使用GetData Graph Digitizer软件从Kaplan–Meier曲线中提取HR和95%CI。为了确保数据不会重复，选择在会议和全文中出现相同的患者人群时引用同行评审的全文。由两位作者（YT和ZL）从每项研究中独立提取可用数据，并通过协商解决任何分歧。图1显示了相关研究的筛选过程。本研究共筛选2107篇文章和12篇会议摘要，其中26篇最终纳入荟萃分析。所有26项研究均为回顾性队列研究，本荟萃分析共纳入677,248例患者。其中包括HER2低表达BC患者446398例，HER2 0 BC患者23850例。总共纳入14项研究(n=81,486)，以评估总体人群的OS。结果表明，HER2低表达BC患者的OS优于HER2 0 BC患者(HR=0.90；95%CI：0.85-0.97；p=0.003)，尽管研究之间存在相当大的异质性(p<0.01；I2=93%)（图2a；表2）。图2a. 总体人群中HER2低表达BC和HER2 0 BC患者的OS森林图
表2. 本荟萃分析中，关于HER2低表达vsHER2 0 BC患者的OS、DFS、PFS的汇总HR和95%CI分析
共评价15项研究；纳入了7项新研究，将6项研究从考虑评价总体人群OS的研究中排除。激素受体阳性(n=553,163)人群的OS结果与总体人群相似，HER2低表达BC患者的OS优于HER2 0 BC患者(HR=0.98；95%CI：0.96-0.99；p=0.001)，在激素受体阳性人群中观察到高度异质性(p<0.01；I2=62%)。
在激素受体阴性人群(n=94,534)中，未观察到HER2低表达和HER2 0 BC患者之间的OS存在显著差异(HR=0.98；95%CI：0.95-1.01；p=0.12)，在激素受体阴性人群中观察到高度异质性(p<0.01；I2=74%)（图2b；表2）。图2b. HR阳性和HR阴性BC患者中HER2低表达和HER2 0的OS森林图
共纳入13项研究，包括41,858例患者。HER2低表达和HER2 0 BC患者之间未观察到DFS的显著差异(HR=0.97；95%CI：0.92-1.02；p=0.27)，在总体人群中观察到高度异质性(p=0.003；I2=59%)（图3a；表2）。图3a. 总体人群中HER2低表达BC和HER2 0 BC患者的DFS森林图
在该亚组分析中，纳入了9项研究，用于评价激素受体阳性(n=34,522)和激素受体阴性(n=7628)人群的DFS。为了评价DFS，纳入了两项新的研究，并将6项研究从考虑评价总体人群DFS的研究中排除。在激素受体阳性人群中，HER2低表达BC患者的DFS显著优于HER2 0 BC患者(HR=0.96；95%CI：0.94-0.99；p=0.003)，但在激素受体阴性人群中，二者的差异没有统计学显著性(HR=0.97；95%CI：0.94-1.00；p=0.08)。在激素受体阳性和激素受体阴性人群中纳入DFS评价的研究之间均存在较低的异质性（激素受体阳性：p=0.32；I2=13%和激素受体阴性：p=0.42；I2=1%）（图3b；表2）。图3b. HR阳性和HR阴性BC患者中HER2低表达和HER2 0的DFS森林图
纳入3项研究 (n=15,392)，以评价总体人群的PFS。HER2低表达和HER2 0 BC患者之间未观察到PFS的显著差异(HR=1.06；95%CI：0.95-1.18；p=0.34)，研究之间观察到高度异质性(p=0.07；I2=63%)（图4a；表2）。图4a. 总体人群中HER2低表达BC和HER2 0 BC患者的PFS森林图
----激素受体阳性和激素受体阴性人群的PFS
纳入3项研究，以确定激素受体阳性(n=13,321)和激素受体阴性(n=2987)人群的PFS。增加了一项新研究，并将一项研究从考虑评价总体人群PFS的研究中排除。在激素受体阳性和激素受体阴性人群中，HER2低表达BC和HER2 0表达BC患者的PFS无显著差异（激素受体阳性：HR=1.00；95%CI：0.99-1.02；p=0.79；激素受体阴性：HR=0.98；95%CI：0.94-1.01；p=0.15）。此外，在激素受体阳性人群中纳入PFS评价的研究之间不存在异质性(p=0.63；I2=0%)，但在激素受体阴性人群中观察到中度异质性(p=0.14；I2=49%)（图4b；表2）。图4b. HR阳性和HR阴性BC患者中HER2低表达和HER2 0的PFS森林图纳入8项研究，包括2757例HER2低表达BC患者和2952例HER2 0 BC患者，以评价pCR率的差异。HER2低表达BC患者的pCR率低于HER2 0 BC患者(19.91% vs. 30.18%；OR=0.60；95%CI：0.53-0.68；p<0.001)（图5）。图5. 总体人群中HER2低表达BC和HER2 0 BC患者的pCR率森林图对估计偏倚风险的Cochrane风险评估工具的分析显示，本研究在评价中遇到的主要问题是高风险偏倚，因为其结局数据不完整。大多数研究的质量为中等。使用汇总和漏斗图评估发生的偏倚情况，分别见图6和图7。本研究是首次评估HER2低表达和HER2 0表达状态与BC患者预后相关性的荟萃分析。结果表明，与HER2 0 BC患者相比，HER2低表达BC患者在总体和激素受体阳性人群中具有更好的OS，在激素受体阳性人群中具有更好的DFS，在总体人群中具有更低的pCR率。但是，HER2低表达和HER2 0表达BC患者在激素受体阴性人群中具有相似的OS，在总体和激素受体阴性人群中具有相似的DFS，在总体、激素受体阳性和激素受体阴性人群中具有相似的PFS。既往前瞻性和回顾性研究比较了HER2 2+/ISH阴性患者和HER2 0/1+患者的结局，证实新型ADC药物在HER2低表达BC患者中具有较高活性，包括IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性BC患者，最近开展的相关研究也使用了这些定义标准。本荟萃分析还根据ASCO/美国病理学家学会指南将HER2低表达状态定义为IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性，HER2 0表达状态定义为IHC 0。由于HER2低表达BC约占所有BC的50%，并具有高度异质性，有必要明确HER2低表达和HER2 0表达状态与BC预后的相关性。考虑到纳入研究包括较长时间跨度(1985-2021)的早期和转移性疾病阶段，荟萃分析使用OS、DFS和PFS作为生存指数。结果观察到HER2低表达BC患者的OS优于HER2 0 BC患者，可能的解释包括：首先，与HER2 0表达状态的患者相比，HER2低表达患者表现出更有利的临床和病理学特征，如激素受体阳性率比例更高，III级肿瘤数量更少，Ki-67表达更低，中枢神经系统和内脏并发症复发较少，体能状态较好。其次，与HER2 0表达状态的激素受体阳性患者相比，HER2低表达状态的激素受体阳性患者年龄更小，根据PAM50内在亚型具有基底样亚型，并且更可能是孕激素受体阳性和luminal A亚型；相比之下，激素受体阴性患者没有表现出这种差异，但具有较高比例的无分泌样特征分子分型。第三，HER2低表达的肿瘤具有独特的临床和分子特征，包括TP53表达减少，luminal相关基因表达增加，雄激素受体表达减少，增殖相关基因和酪氨酸激酶受体基因表达减少。与HER2 0肿瘤相比，PI3K-Akt信号通路突变增加。最后，与HER2 0表达状态的患者相比，HER2低表达患者对某些治疗（如CDK4/6抑制剂和PI3K–Akt信号转导抑制剂）更敏感，因为这类患者倾向于具有HER2富集的固有亚型和PI3K-Akt信号转导突变，但其基底样亚型较少。一般而言，这些临床、病理和分子特征以及对治疗的反应均与激素受体阳性表达相关。这就表明，激素受体状态在HER2低表达BC中起着至关重要的作用，并有助于有利的临床行为和预后。此外，与激素受体阴性人群相比，激素受体阳性人群中HER2低表达和HER2 0表达状态之间PAM50内在亚型的异质性增加，这也部分解释了两种激素受体表达亚组之间预后的差异。
然而，与HER2 0 BC相比，并非所有HER2低表达BC的特征均与更好的预后相关。事实上，一些研究已经表明，与HER2 0表达状态相比，HER2低表达状态在超重（体重指数≦25kg/m2）患者中更常见，其特征为腋窝淋巴结受累增加、IV期疾病比例更高[2]、组织学分级更高[3,4]。迄今为止，HER2低表达BC预后良好的确切机制仍知之甚少。尽管纳入研究在针对总体和亚组人群的DFS分析方面不完全相同，但HER2低表达和HER2 0表达状态的患者在总体和激素受体阴性人群中显示出相似的DFS。在激素受体阳性和激素受体阴性人群中，HER2低表达和HER2 0表达状态患者之间未观察到PFS差异。但是，应谨慎解读该研究结果，因为本分析仅纳入了3项研究。结合上述生存指标，HER2低表达患者的OS获益较好，这可能是因为早期疾病阶段激素受体阳性人群的样本量较大，这种推测主要是基于在激素受体阳性亚组患者中，HER2低表达与HER2 0表达状态患者相比具有不同的预后。而且，与HER2 0表达状态的患者相比，HER2低表达患者接受新辅助治疗后的pCR率较低。这可能与HER2低表达状态存在更多的局晚期肿瘤特性有关，例如更低的Ki-67指数和III级肿瘤比例，以及由于激素受体信号传导和HER2信号传导之间的交互干扰导致的治疗抵抗[5]。早期和晚期BC患者均被纳入本荟萃分析，与早期肿瘤相比，晚期肿瘤更加富集HER2低表达人群，既往也有研究证明这是由于HER2表达从疾病早期到晚期阶段会发生演变，小部分患者从HER2低表达转换为HER2 0，而大多数患者仍从HER2 0转换为HER2低表达。此外，在接受过多线治疗后的晚期疾病患者中，同样观察到HER2表达上调[6]。本研究的优势包括这是首次在大样本量患者、采用新的HER2定义和纳入多个生存终点的情况下，研究BC中HER2低表达和HER2 0表达状态与预后相关性的荟萃分析。然而，这项研究也有几个局限性。首先，所有纳入的研究均为回顾性研究，或为可能存在偏倚的前瞻性研究的回顾性分析。其次，由于亚组分析仅包括少数研究，因此应谨慎解读结果。第三，考虑到IHC评价HER2表达状态尚缺乏规范化标准，并且随访时间、全身治疗和扩展研究期存在差异，因而纳入的研究表现出一定的异质性。
该荟萃分析结果表明，与HER2 0 BC患者相比，HER2低表达BC患者在总体人群和激素受体阳性人群中均具有更好的OS，但在激素受体阴性人群中具有相似的OS。与HER2 0 BC患者相比，HER2低表达BC在激素受体阳性人群中具有更好的DFS，但二者在总体人群和激素受体阴性人群中的DFS相似。HER2低表达和HER2 0 BC患者在总体人群、激素受体阳性人群和激素受体阴性人群中的PFS均相似。此外，HER2低表达BC患者在总体人群中的pCR率低于HER2 0表达状态患者。需要进一步的研究来明确HER2低表达和HER2 0 BC之间的生物学差异以及HER2低表达状态与预后的相关性。
参考文献：
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[2]Li Y, Abudureheiyimu N, Mo H, et al. In real life, low-level HER2 expression may be associated with better outcome in HER2-negative breast cancer: a study of the national cancer center, China. Front Oncol 2022; 11: 774577.
[3]Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. Npj Breast Cancer 2021; 7: 1–13.
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[5]Osborne CK and Schiff R. Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer. Annu Rev Med 2011; 62: 233–247.
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