口服抗血栓药物治疗相关出血，这些临床情况如何选择逆转策略？| 临床应用篇

在口服抗血栓药物患者中，有两种主要情况可使用逆转策略：

①持续大出血是一种临床紧急情况，在标准支持措施（如机械压迫或干预出血部位、红细胞输注、血管升压药、液体输注）的基础上，可能需要快速有效地恢复正常止血功能才能成功止血。口服抗血栓药物后的几天内仍存在部分残余作用。如出现危及生命的出血情况，虽然有必要立即停药，但通常不足以迅速恢复促凝血途径。因此，能够立即逆转血小板或凝血因子活性抑制的药物是一种关键的治疗选择。

②需要进行紧急侵入性外科手术而存在大出血风险的情况。术前可以考虑抗血栓药物清除和逆转策略，以减轻围手术期出血并发症。

应始终权衡逆转抗血小板或抗凝作用的益处与血栓前作用相关的潜在危害。使用逆转剂时需要对适应证进行谨慎且详细地审查。只有在对最大支持措施无反应的危及生命的大出血，同时存在临床相关的抗血小板或抗凝药物水平证据或合理怀疑的情况下，才应考虑使用逆转剂。

图1 OAC逆转剂的使用方法

注：4-F，四因子；PCC，人凝血酶原复合物；aPCC，活化凝血酶原复合物；CNS，中枢神经系统；FFP，新鲜冷冻血浆；ICH，颅内出血；OAC，口服抗凝药物；TT，凝血酶时间；dTT，稀释凝血酶时间；ECT，Ecarin凝血时间；ECA，Ecarin显色试验。

抗血栓药物逆转后的管理，包括恢复治疗的适应证和时机，取决于个体血栓形成与出血风险平衡。一般来说，在实践指南有明确指征且出血风险不高的情况下，以最低有效剂量重新开始口服抗血栓治疗是有必要的。目前，关于缺乏这些药物的安全性和有效性的真实数据。

（1）颅内出血

颅内出血仍然是抗血栓药物最可怕和最具破坏性的并发症，每年影响0.2%-0.3%的抗血小板治疗患者，以及高达0.5%和0.85%的直接口服抗凝剂（DOAC）和维生素K拮抗剂（VKA）患者。

对于颅内出血患者，只有在安排紧急神经外科手术的情况下，才可考虑逆转阿司匹林和血小板输注；否则为禁忌。

替格瑞洛不受血小板输注的影响，但可通过 Bentracimab逆转（如果可用）。去氨加压素联合或不联合血小板输注减少血肿扩张的有效性尚不确定。抗血小板相关性颅内出血的研究主要集中于阿司匹林，需要更多关于逆转P2Y₁₂抑制剂的数据。

在接受VKA治疗的颅内出血患者中，建议除维生素K外可使用PCC，以使国际标准化比值（INR）恢复正常并防止其再次升高。另外，人凝血酶原复合物（PCC）优于新鲜冷冻血浆（FFP），而在此种情况下不推荐使用氨甲环酸和重组因子Ⅶa。

对于DOAC使用相关的颅内出血，特异性逆转药物（如依达赛珠单抗、Andexanet alfa）仍然是首选治疗。如果以上药物不可用，应考虑PCC（图2）。目前不建议在临床试验之外使用Ciraparantag。

图2 颅内出血患者使用逆转药物的建议

注：绿色表示建议1a类，黄色表示2A类，橙色表示2B类，红色表示3类。4-F，四因子；PCC，人凝血酶原复合物；aPCC，活化凝血酶原复合物。

（2）胃肠道出血

在动脉粥样硬化性疾病患者中，胃肠道是出血的常见来源，通常由与阿司匹林使用相关的消化性溃疡引起。另外，DOAC的使用也会增加消化道出血的风险。

胃肠道通常不被认为是严重的出血部位，也没有证据支持急性胃肠道出血患者常规使用血小板输注和抗纤维蛋白溶解剂或逆转剂，对于这些患者，血流动力学复苏和早期内镜下止血（≤24小时）仍然是首选的治疗方法。

如果出血严重且与血流动力学不稳定有关，应考虑使用DOAC逆转剂或PCC。

（3）创伤性出血

创伤后出血是受伤患者死亡的主要原因，其中三分之一的患者在入院时有凝血障碍的迹象。

创伤相关的凝血障碍是由抗凝血和纤维蛋白溶解途径的激活以及凝血因子的丧失和消耗引起的多因素过程。患者相关因素，如年龄、合并症和合用药物，进一步加剧了这种风险。因此，除了尽快给予抗纤维蛋白溶解药物（如氨甲环酸）外，创伤性大出血患者可能需要靶向逆转抗血栓药物。

对于使用抗血小板药物的患者，应考虑使用血小板浓缩物和去氨加压素，但支持这种做法的证据相互矛盾。建议在早期使用四因子PCC和维生素K紧急逆转VKA。在存在危及生命的出血和抗Ⅹa因子或抗因子Ⅱa活性的情况下，应给予特异性解毒剂（即分别应用Andexanet alfa和依达赛珠单抗）。如果以上均不可用，应考虑PCC（图3）。

图3 创伤后大出血和凝血功能障碍患者使用逆转药物的建议

注：绿框治疗建议使用，橙框治疗建议或可以考虑。TXA，氨甲环酸；PCC，人凝血酶原复合物；FFP，新鲜冷冻血浆。

在不可推迟的大手术的情况下，单纯及时停止抗血小板治疗（术前5-7天）、VKA（术前6天，取决于INR）或DOAC（术前24-72小时）可能并不可行。

在评估是否需要逆转抗血栓药物时，必须仔细权衡手术和患者的出血和血栓形成风险。

√对于血栓形成风险高的受试者（例如 1个月内出现ACS或PCI、CHA2DS2-VASc评分≥6分、3个月内出现卒中或静脉血栓栓塞或机械心脏瓣膜），只有出现危及生命的出血时才可完全逆转药物。

√出血风险的特征取决于特定手术围手术期出血并发症的预期风险以及是否存在增加出血风险的基线临床条件。

血小板输注通常用于在外科手术期间恢复止血（目前的指南没有提供支持或反对这种做法的具体建议）。依达赛珠单抗是唯一具有紧急手术情况下药物逆转（即达比加群）标签适应证的药物。同时，对于有Ⅹa因子抑制证据的患者，可考虑PCC。

血小板功能测定或在标准凝血试验的基础上测量DOAC水平对围手术期药物逆转决策的影响尚不确定。与出现危及生命的出血患者应立即逆转不同，对于需要急诊或紧急侵入性手术的非出血患者，应考虑实验室确认抗血栓药物水平。

➤药效学参数可用于评估停用或逆转抗血栓药物后患者止血功能的正常化。

➤血小板功能测试已用于评估临床和/或研究环境中的抗血小板治疗效果。其主要局限性包括定义治疗范围和出血风险的阈值不确定，缺乏明确的证据证明当这些测试用于指导治疗时临床结果的改善，以及测试之间的一致性差。

➤VKA逆转的疗效可通过INR进行评估。使用维生素K后，接下来的一周应定期检查INR，以监测血液中华法林的清除率并防止过度矫正。

➤对DOAC治疗的患者进行常规治疗药物监测并非标准治疗，可应用一些实验室检查来量化抗凝程度。

√广泛使用的非特异性凝血试验包括活化部分凝血活酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（PT）。aPTT 可用作达比加群的筛查试验，PT可用作利伐沙班和依度沙班的筛查试验，而对阿哌沙班的敏感性较低。需注意，虽然aPTT和PT延长提示药物浓度在DOAC治疗水平或以上，但aPTT和PT正常可能无法排除药物浓度在治疗水平。

√更特异性的测量DOAC活性的凝血试验包括直接凝血酶抑制剂测定 [即凝血酶时间（TT）和稀释凝血酶时间（dTT）]、Ecarin凝血时间（达比加群）和显色抗Ⅹa因子测定（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。这些显色抗Ⅹa因子测定根据特定药物进行校准，可用于定量药物水平，但在非常低的药物浓度（＜30 ng/ml）下准确性可能会有所降低。

√一旦应用DOAC逆转剂，在几分钟内重复所有凝血试验以监测逆转效果非常重要。DOAC水平＜30 ng/ml（某些测试的检测下限）或＜50 ng/ml 已被建议作为评估逆转有效性的阈值。

➤粘弹性测定试验，如血栓弹力图（TEG）和旋转式血栓弹力测定（ROTEM），也可能有助于监测DOAC血浆浓度。然而，这些方法敏感性和特异性较差，无法为使用逆转药物的决策提供信息。

需要更多的研究来确定实验室检查在指导逆转策略中的作用。

医脉通编译自：

Cao D, Amabile N, Chiarito M, et al. Reversal and removal of oral antithrombotic drugs in patients with active or perceived imminent bleeding. Eur Heart J. 2023 May 21;44(20):1780-1794. doi: 10.1093/eurheartj/ehad119. PMID: 36988155.