剑指肿瘤治疗相关不良反应，开启“SHIELD-不止高度”巅峰对话

5位临床诊疗专家+2位药物研发精英，看抗肿瘤支持治疗方案如何保驾护航？

近年来，抗肿瘤治疗领域取得了巨大的进步，一系列新型抗肿瘤药物陆续上市，分子靶向治疗、免疫治疗跨越式发展，为患者生存状况的改善起到了极大的促进作用，但也因为治疗中的一些不良反应导致治疗延迟，影响患者生存。抗肿瘤支持治疗无疑为目前突破患者生存瓶颈带来希望。我国的抗肿瘤支持治疗起步晚，临床对支持治疗的认识和应用亟待进一步加强和完善。

不良反应成隐患

近年来，恶性肿瘤的发病率不断上升，其治疗方法也在不断发展，当放疗、化疗、免疫治疗及靶向治疗等方法在临床应用愈加普遍时，其带来的不良反应也引起了广泛关注。以传统化疗为例，贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、恶心呕吐以及周围神经病变等均是肿瘤治疗过程中常见的治疗相关不良反应^[1-5]。在诸多的不良反应中，又以化疗导致中性粒细胞减少（CIN）、肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）尤其需要关注。

CIN是化疗药物常见的血液学毒性，严重的CIN会增加侵袭性感染的发生风险^[6]。秦叔逵教授指出，大多数化疗药物在消灭肿瘤细胞的同时也会消灭正常细胞，从而导致恶心呕吐、骨髓抑制，特别是CIN，这通常会影响化疗的按期足剂量进行，降低化疗的疗效。

除了CIN以外，CTIT亦不容忽视。CTIT是指多种抗肿瘤治疗手段（包括化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗）对骨髓巨核细胞产生抑制作用，导致外周血中血小板计数（PLT）低于正常值100×10⁹/L的一种现象或者表现，是抗肿瘤治疗中最常见的血液毒性反应。邢力刚教授表示，在放疗中，随着对照射靶区、照射强度和放疗分割剂量进行不断地优化，目前已能做到尽量避免放疗对正常器官和组织的影响，但尽管如此，放疗导致血小板减少仍然十分常见^[7]，而CTIT可增加肿瘤患者出血风险、延长住院时间、延误肿瘤治疗、增加医疗费用，严重时可导致死亡，对患者的长期生存产生不利影响。张力教授在谈及免疫相关不良反应时也重点提到了CTIT，指出包括CTIT在内的严重血液学毒性可危及患者生命，给肿瘤免疫治疗带来巨大挑战。

可见，对CIN和CTIT的及时干预，已成为肿瘤全程管理不可或缺的组成部分。

指南指引，CIN和CTIT预防、

治疗方案再升级

严重的CIN会导致患者出现脓毒综合征、感染性休克、甚至死亡等严重并发症^[6]，故需在肿瘤治疗过程中多加关注，及早预防。

赵东陆教授表示，对于接受中性粒细胞减少性发热（FN）高风险化疗方案的患者，无论治疗目的是治愈、延长生存时间或是改善疾病相关症状，均建议其预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。对于接受FN中风险化疗方案的患者，若患者满足任意一项引起风险系数增加的因素时，建议预防性使用G-CSF。尤其是硫培非格司亭，作为全新第二代长效G-CSF，可以减少FN的发生风险、严重程度和持续时间。对于接受FN高风险化疗方案的患者，建议预防性使用硫培非格司亭。姑息性化疗中具有发生FN风险的患者，正在接受治愈性化疗或术后辅助化疗，但存在FN等可能导致死亡的不良预后因素的患者，也可考虑预防性使用硫培非格司亭。

除了CIN，CTIT的管理也亟待重视和规范。有数据显示，常用化疗方案导致血小板减少症的平均发生率为9.7％，其中以吉西他滨化疗方案最为常见，发生率可达到13.5％^[8]。若再加上化疗联合放疗（包括同步放化疗），部分靶向药物和免疫检查点抑制剂，可以预想，在临床上，会有相当一部分患者受困于CTIT。

既往CTIT治疗药物有限，常用的重组人血小板生成素（rhTPO）和重组人白介素-11（rhIL-11）均为注射制剂，临床治疗便利性亟待提升。近年来，随着新一代口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）类药物的出现，为CTIT患者的治疗带来了更多选择，尤其是我国自主研发的创新药物海曲泊帕在血液领域取得了重大突破，在最新版《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》中的推荐证据等级也得到进一步提升。在指南中，无论对于CTIT的治疗（有出血或无出血但PLT≤10×10⁹/L）还是二级预防（上一化疗周期PLT＜50×10⁹/L或上一化疗周期PLT≥50×10⁹/L但＜75×10⁹/L），海曲泊帕都是唯一一个作为Ⅱ级推荐的TPO-RA类药物^[9]。

马军教授在分享中指出，2022年颁布的《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》是国内第一部，也是世界范围内首部CTIT的指南，一经发布便引发了广泛关注。2023最新版《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》在此前的基础上，加入更多循证医学证据以指导临床。在今年的欧洲内科医学大会上，海曲泊帕作为率先发表的肿瘤化疗所致血小板减少症阳性结果的口服TPO-RA，一经亮相国际舞台，便引起广泛关注。此外，海曲泊帕在包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌等多个瘤种均有相关优效性和安全性的研究，且其口服用药便利，价格亲民，有望为更多的肿瘤患者带来临床获益。赵东陆教授则进一步肯定了海曲泊帕在新指南中的地位，在他看来，海曲泊帕的结构在一代TPO-RA药物基础上进行了升级，升血小板疗效更强，同时降低了一代TPO-RA使用时的肝脏毒性，改善了患者的治疗耐受性，作为我国原研的TPO-RA，海曲泊帕是非常值得信赖的新型药物。

医企携手，照亮肿瘤患者生命之路

抗肿瘤支持治疗是与手术、化疗和放疗并重的治疗手段，是肿瘤治疗的重要组成部分，对于延长患者生存期、改善生存质量、节约医疗成本等均具有重要意义^[10]。

近年来，中国抗肿瘤支持治疗取得了许多突破性进展，《延迟性恶心呕吐防治中国专家共识》、《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》、《CSCO肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》等指南和共识发布，充分说明了肿瘤治疗相关不良反应的管理正向着规范化、科学化的方向发展。同时，以硫培非格司亭、海曲泊帕和昂丹司琼口溶膜等为代表的国研创新药物的不断应用，为我国抗肿瘤支持治疗和肿瘤的全病程管理提供了更为有力的武器。

尽管面对种种向好局势，但我国抗肿瘤支持治疗起步较晚，还存在诸多问题，包括机构不健全、认识不充分、专业不到位、发展不平衡等。故而完善抗肿瘤支持治疗的发展和学科建设，未来还有很长的一段路要走。

在邢力刚教授看来，为填补放疗相关不良反应防护规范化纲领缺乏的空白，同时也为抗肿瘤支持治疗规范化的完善提供放疗相关的依据，应积极推进肿瘤患者放疗相关不良反应指南/共识的颁布。此外，靶向、免疫等新型药物如何与传统放化疗相结合，以实现患者获益最大化，也是临床需要探索的问题。马军教授表示，目前，海曲泊帕的III期扩大研究已经获得国家药监局批准。未来，我们将通过这些研究经验和循证医学证据的积累，使患者得到更好的支持治疗，获得更长的生存期，甚至实现临床治愈。

当然，规范抗肿瘤支持治疗，除了用好现有武器，还需要补充新鲜“血液”。江宁军博士指出，恒瑞目前在抗肿瘤支持治疗领域，主要包括硫培非格司亭、海曲泊帕，还有治疗恶心呕吐的昂丹司琼口溶膜。昂丹司琼口溶膜通过创新剂型改变，患者不用喝水即可口中溶解发挥药效，为吞咽不便的患者带来极大便利。未来，恒瑞在管理口腔粘膜炎、恶心、呕吐、骨相关等不良反应方面均有布局。这些抗肿瘤支持治疗药物将帮助肿瘤患者从降低血液毒性、减轻癌痛、减少肿瘤治疗副反应等方面更快更好的恢复，助力患者足剂量足疗程完成抗肿瘤治疗。张连山博士也表示，创新无止境，抗肿瘤治疗与支持治疗相辅相成。一方面，临床需要更加优效的创新药物，另一方面，如何对药物不良反应进行防治也十分重要，故而恒瑞在抗肿瘤药物、抗肿瘤支持治疗两个领域均有巨大投入。今日之中国，本土制药企业完全有能力与国内的专家学者进行合作，使肿瘤变成“慢病”，同时我们让中国创新走向世界，让民族医药造福于国人，以及全世界。

江宁军博士采访照片

张连山博士采访照片

小结

良好的抗肿瘤支持治疗可为抗肿瘤治疗消除后顾之忧。期待在中国专家学者、企事业单位的通力协作下，抗肿瘤支持治疗能够从各个方面为肿瘤的治疗保驾护航，让肿瘤的整体治疗达到新的高度，并从领域规范化制定及新药上市速度、领域探索深度和患者关爱温度上给予患者最大的支持，点亮患者生命之希望。