口服抗血栓药物治疗相关出血，这些逆转和清除方法你了解吗？| 药物篇

抗血栓药物是冠状动脉、脑血管和外周动脉疾病、心房颤动和静脉血栓栓塞等心血管疾病患者二级预防的主要治疗方法，可减少复发性缺血事件，为患者带来生存获益。但抗血栓治疗的应用受到出血并发症风险的限制。出血风险很大程度上取决于各种药物药效学和药代动力学特性，但即使是安全性高的药物，出血风险仍然存在。提高对出血预后影响的认识，寻求预防和必要时治疗与抗血栓治疗相关的出血事件的管理策略至关重要。

近期Eur Heart J发表的综述总结了在活动性或紧急出血威胁的患者中抗血栓药物逆转和清除策略的实用方法及临床应用。本篇将逆转及清除的相关药物方法及循证证据内容整理如下，以飨读者。

需注意，逆转药物本身不是止血剂，而是抗血栓药物相关出血多模式治疗方法的一部分。

1.抗血小板药物逆转

（1）替格瑞洛（Ticagrelor）逆转剂

➤Bentracimab是一种重组人免疫球蛋白G1单克隆抗体片段，与游离替格瑞洛及其活性代谢物结合，具有高亲和力，较替格瑞洛对P2Y₁₂受体的亲和力高约100倍。

在健康受试者中进项的一项Ⅰ期随机安慰剂对照试验显示，Bentracimab逆转了替格瑞洛诱导的血小板抑制作用，耐受性良好，且在血小板反应性方面无促血栓形成的反弹效应。药物逆转发生在给药后5分钟内，并且在接受最高剂量的患者中持续16-24小时。

REVERSE-IT试验中，对前150例患者（142例需要紧急手术[主要是冠状动脉旁路移植术]，8例大出血）进行预先设定的中期分析显示，替格瑞洛的血小板抑制作用在输注Bentracimab后5-10分钟内立即并持续逆转，超过90%的患者在24小时内达到方案定义的良好或极好的止血。8例患者（5.3%）出现非致命性血栓形成事件，但被认为与Bentracimab无关。

（2）血小板输注

➤对于因持续危及生命的出血而迫切需要恢复血小板功能的口服抗血小板药物患者，理论上血小板输注是一种有效的治疗选择。然而，血小板输注的有效性取决于特定抗血小板药物的药效学和药代动力学特征、最后一次服药的时间、出血部位和机制（外伤性或自发性）。此外，在临床实践中，支持在紧急情况下进行血小板输注的证据仍然相对缺乏。

为避免抑制新输注的血小板，只有在不可逆抗血小板药物的活性形式不再以治疗性血浆浓度存在后，才应进行输血（即在阿片类药物未延迟吸收时，从最后一剂阿司匹林后至少2小时或肠溶制剂后至少4-5小时，从最后一次应用噻吩吡啶类氯吡格雷和替格瑞洛后至少4小时）。

2.抗凝药物逆转

（1）维生素K拮抗剂（VKA）逆转剂

➤在VKA相关出血患者中，人凝血酶原复合物（PCC）和活化PCC（aPCC）可在几分钟内恢复止血并使国际标准化比值（INR）正常化。PCC有三因子和四因子复合物，包括维生素K依赖性辅助因子Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ。四因子复合物包括更高浓度的因子Ⅶ，通常优于三因子PCC。由于在INR正常的情况下过度使用PCC可能会引起血栓前状态，并增加静脉和动脉血栓形成的风险，因此应谨慎使用。

➤在没有PCC的情况下，可以考虑新鲜冷冻血浆（FFP）。FFP含有血浆蛋白和所有凝血因子，通过从捐献的全血中去除血浆并将其冷冻在- 18°C或更低的温度下来制备。血浆输注的常见风险包括急性肺损伤、循环负荷和过敏反应。

➤维生素K（Phytomenadione）可逆转VKA的抗凝作用，可静脉注射或口服，可根据INR指导，在持续INR升高的情况下可每12小时重复一次。由于维生素K需要几个小时才能发挥其逆转作用， 因此通常与PCC或FFP联合使用， 以抵消华法林较长的半衰期。使用维生素K作为逆转剂与血栓形成风险增加没有内在联系，但应需考虑过敏反应风险。

（2）凝血酶因子Ⅱa抑制剂逆转剂

➤依达赛珠单抗（idarucizumab）可特异性抑制直接凝血酶抑制剂达比加群。这种人源化单克隆抗体不可逆地与游离的以及凝血酶结合的达比加群结合，其亲和力较凝血酶高350倍。治疗适应证包括在需要时逆转达比加群，用于急诊手术/紧急手术或危及生命/无法控制的出血。

在3期单臂RE-VERSE AD研究中，依达赛珠单抗快速且持续地逆转了达比加群的抗凝作用。在出血组中，从用药到停止出血的时间为2.5小时，在手术组中，到开始手术的时间为1.6小时，外科医生对围手术期止血的评估在93.4%的病例中为“正常”。

（3）Ⅹa因子抑制剂逆转剂

➤Andexanet alfa是一种特异性逆转剂，可中和直接和间接Ⅹa因子抑制剂的抗凝作用。这种重组修饰的人因子Ⅹa诱饵蛋白无酶活性，但与阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、普通肝素和低分子量肝素以及磺达肝癸钠的活性位点结合具有高亲和力。一项针对健康受试者的2期剂量范围研究所示，Andexanet alfa在血管间隙内螯合因子Ⅹa抑制剂，并迅速使止血正常化。

Andexanet alfa也可降低抗Ⅹa因子活性，恢复使用阿哌沙班或利伐沙班相关急性大出血患者的止血功能。ANNEXA-4研究中，82%的患者在输注结束后12小时达到了优秀或良好的止血效果。但对血栓形成事件的高发生率（10%）表示担忧。

Andexanet alfa会导致肝素抗凝作用的逆转和无反应，不应用于需要紧急肝素化的患者，例如手术期间的体外循环。

（4）非特异性抗凝逆转剂

➤Ciraparantag是一种小的合成水溶性阳离子，与肝素和DOAC（Ⅹa因子和直接凝血酶抑制剂）非共价结合。

体外和初步临床数据表明，在动物模型中，Ciraparantag能够迅速逆转Ⅹa因子抑制剂诱导的抗凝作用，耐受性良好，药效学作用持久，并能减少出血量。近期两项剂量范围试验显示，在50-75岁的健康受试者中，60 mg和180 mg Ciraparantag可持续逆转阿哌沙班和利伐沙班的DOAC活性。仍需进一步进行3期临床试验。

与Andexanet alfa等其他逆转分子相比，Ciraparantag对肝素、利伐沙班和依度沙班具有较弱的亲和力和直接逆转活性。

➤尽管证据存在争议，但当特定的DOAC逆转剂不可用时，PCC和aPCC已被提议可作为二线策略。

➤氨甲环酸（Tranexamic acid）是一种合成赖氨酸衍生物，可阻断纤溶酶原上赖氨酸的结合位点，从而抑制纤溶酶原的激活，降低与纤维蛋白结合的亲和力，被认为是一种通用的止血剂而非逆转剂。

近期，针对外科手术患者的大型随机对照试验证明，氨甲环酸可显著减少出血并发症而不会增加血栓形成风险，但术后癫痫发作更多，特别是给予高剂量（＞2g /天）和心脏手术期间。此外，在接受超治疗剂量利伐沙班治疗的健康受试者中发现，皮肤活检模型中氨甲环酸对凝血酶生成或出血没有影响。

➤去氨加压素（Desmopressin）通过增加Ⅷ因子和血管性血友病因子的释放来改善血小板功能，推荐用于血友病A和血管性血友病等遗传性出血性疾病患者。尽管相对较小和低质量的研究结果相互矛盾，但也有学者推荐去氨加压素用于血小板功能障碍患者或使用抗血小板药物治疗活动性出血（颅内出血）或接受大手术的患者。

血液吸附是指使患者的血液直接通过吸附剂材料，以选择性去除特定分子。吸附装置可能对需要紧急/不可推迟手术且有显著出血并发症风险的服用抗血栓药物患者有用。通过将吸附器装置整合到任何体外血液灌流回路中，例如体外循环、体外膜肺氧合、连续肾脏替代治疗/连续静脉-静脉血液滤过或简单血液灌流，可以实现药物清除（图 1）。

图1 用于去除抗血栓药物的血液吸附装置

其中一种装置是生物相容性吸附剂填充血液灌流盒，在欧洲获得CE认证，可在体外循环手术中去除替格瑞洛和利伐沙班。这种血液吸附技术部分依赖于血液中的疏水小分子尺寸选择，清除效率取决于浓度。

在体外再循环模型（300 ml/min）中，牛全血中加入临床相关浓度的替格瑞洛、阿哌沙班或利伐沙班，结果表明，在30、60、120和360 min时，阿哌沙班的药物清除率分别为81.5%、96.3%、99.3%、＞99.8%；利伐沙班分别为80.7%、95.1%、98.9%、＞99.5%；替格瑞洛为62.5%、75%、86.6%、＞95%。重要的是，与控制电路相比，血液吸附装置对血液pH值和其他血液学参数没有显著影响。在使用达比加群和依度沙班的模型中观察到一致的结果。

目前该装置用于应用替格瑞洛和利伐沙班或阿哌沙班的需要接受紧急/紧急心脏手术的患者的两项随机试验的研究正在进行中。尚未发表术中药物清除达比加群或依度沙班的临床经验。

医脉通编译自：

Cao D, Amabile N, Chiarito M, et al. Reversal and removal of oral antithrombotic drugs in patients with active or perceived imminent bleeding. Eur Heart J. 2023 May 21;44(20):1780-1794. doi: 10.1093/eurheartj/ehad119. PMID: 36988155.