2023 ASCO｜朱梁军&刘莺教授：剖析结直肠癌领域药物治疗进展，共探研究热点
2023ASCO追踪新热点，聚焦“肠”生存。
一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已经拉开帷幕，作为全球最具权威的临床肿瘤学会议之一，汇集了世界各地肿瘤学专家、学者最新重磅及热点研究成果。结直肠癌作为我国高发恶性肿瘤之一，一直是研究热点领域。借此契机，“医学界”邀请了来自江苏省肿瘤医院朱梁军教授和河南省肿瘤医院刘莺教授围绕结直肠癌药物治疗热点研究，共话治疗进展，分享真知灼见。
近年来，随着治疗手段不断探索和进步，晚期结直肠癌药物诊疗方面取得了不错的成绩，逐渐呈现“慢病化”诊疗趋势，而追求更长生存、更佳耐受及更优生活质量的诊疗新态势下，也向结直肠癌领域专家学者发起了新的挑战。
刘莺教授介绍道，我国结直肠癌高发，且我国发病人数约占全球30%[1]，疾病负担沉重。且由于我国结直肠镜检意识薄弱，绝大多患者确诊时已为中晚期[2]，预后情况不佳。
对于已经失去手术机会的这部分患者，药物治疗成为主要治疗手段。但结直肠癌药物诊疗策略与其他肿瘤不同，一是结直肠癌存在高异质性，包括NRAS/KRAS/BRAF/HER2等基因状态；二是肿瘤发病部位不同，治疗策略也有所不同；三是免疫治疗在结直肠癌领域中只能为少部分微卫星高度不稳定/错配修复缺失（MSI-H/dMMR）患者带来生存获益，而绝大部分微卫星稳定（MSS）型结直肠癌患者难以从免疫治疗获益；另外，结直肠癌靶向治疗进展较肺癌、乳腺癌来说，进展相对缓慢。
朱梁军教授谈到，针对晚期结直肠癌的诊疗现状，目前推荐在多学科诊疗（MDT）下进行全程管理和治疗方案的排兵布阵。一、二线诊疗以伊立替康、氟尿嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗±大分子靶向药物方案，三线标准治疗包括呋喹替尼为主的单药治疗方案。目前，晚期结直肠癌一线治疗需要根据肿瘤发生部位及基因状态进行诊疗决策；二线治疗仍存在一些盲点，治疗选择相对匮乏，也在进行相关探索；三线治疗根据患者的体能储备情况来决定是否选择“去化疗（chemofree）”的治疗策略，追求长生存的治疗同时，注重患者生活质量。
Oral 摘要号：3508
Efficacy of panitumumab in patients with left-sided disease, MSS/MSI-L, and RAS / BRAF WT: A biomarker study of the phase III PARADIGM trial.[帕尼单抗治疗左侧MSS/MSI-L和RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者：Ⅲ期PARADIGM的生物标志物研究]
此前PARADIGM研究显示，在RAS野生型左侧mCRC癌患者中，一线治疗使mFOLFOX6+帕尼单抗(PAN)比mFOLFOX6+贝伐珠单抗（BEV）的中位OS更长，分别为37.9个月和34.3个月（HR=0.82，p=0.031）[3]，两组右侧mCRC患者OS相似。
本次数据评估了入组生物标志物研究的患者基线血浆循环肿瘤DNA（ctDNA），根据RAS、BRAF（V600E）、MSI状态和原发肿瘤位置，来评估mFOLFOX6+PAN与mFOLFOX6+BEV的疗效。研究结果显示，在完整分析集里的802例患者中，91%患者有ctDNA分析的样本。其中，分别有53名和78名患者有RAS和BRAF突变，20名患者为MSI-H。在MSS/MSI-L和RAS/BRAF野生型的左侧mCRC患者中：
PAN和BEV组mOS分别为40.6个月VS 34.8个月
PAN和BEV组的中位无进展生存期（mPFS）分别为13.6个月VS 12.6个月
PAN和BEV组的缓解率（RR）分别为83.2%VS 66.4%
PAN和BEV组R0切除率分别为18.8%VS 10.0%
在有MSI-H或RAS/BRAF突变的患者中，不论原发侧如何，PAN患者的OS均类似于或优于BEV
刘莺教授表示，PARADIGM研究最初研究设计是探索针对RAS野生型mCRC一线选择抗VEGF还是抗EGFR孰优孰劣的问题。目前，该研究结果提示针对RAS野生型mCRC一线治疗，PAN组较BEV组取得了3.6个月的绝对生存获益，对于右半mCRC两者没有区别。从该项研究结果的进一步精准检测分析，提示真正能从帕尼单抗获益的患者不仅需要考虑RAS/BRAF的状态，还需要考虑MMR的状态，对于MSS/MSI-L的患者能够带来生存获益。同时，也佐证了对于MSI-H/dMMR的人群，一线免疫治疗仍是标准，为患者带来生存获益。
朱梁军教授认为，长期以来围绕着左、右半mCRC一线治疗的靶向药物应用展开了诸多探索。在《CSCO结直肠癌诊疗指南》[4]中，针对MSS或RAS和BRAF均野生型的左、右半结直肠癌中，一线治疗方案区分明确，推荐左半结直肠癌选择化疗±西妥昔单抗（抗EGFR），右半结直肠癌选择化疗±贝伐珠单抗（抗VEGF）。NCCN指南也指出左半结肠癌对于抗EGFR单抗（西妥昔单抗和帕尼单抗）敏感，而右半结肠癌对上述方案不敏感。此次PARADIGM研究数据提示对于左半结直肠癌，两药化疗联合帕尼单抗疗效优异。另外对于两药化疗还是三药化疗的问题，也有相关研究表提示药化疗在具备一定疗效的同时，也能减少患者的毒性反应，增加患者的治疗信心，提高生活质量。
Oral 摘要号：3500
FOLFOXIRI plus bevacizumab and atezolizumab as upfront treatment of unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC): Updated and overall survival results of the phase II randomized AtezoTRIBE study.（FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗和阿替利珠单抗作为不可切除转移性结直肠癌的前期治疗：Ⅱ期随机AtezoTRIBE研究的更新和总生存结果）
该研究将不可切除的mCRC患者以1∶2的比例随机分组，A组（n=73）接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗(Bev)；B组(n=145)接受FOLFOXIRI+Bev+阿替利珠单抗（Atezo）一线治疗。该研究设计中，检测PFS[从随机分组到第一次PD或死亡(PD1)的时间]的HR为0.66，单侧α误差为0.10，准确率为85%。次要终点包括PFS2[从随机分配到PD或死亡后给予任何治疗的PD时间（PD2）]，第二次PFS（从PD1到PD2的时间）和OS。结果显示：
中位随访37.0个月，共收集175例PD1、150例PD2和118例OS事件。在175名发生PD1事件的患者中，135名接受后续治疗；其中121例发生PD2事件。
治疗意向（ITT）人群和pMMR组的PFS、PFS2、第二次PFS和OS结果列于表中。在pMMR组中，药物治疗、TMB和免疫评分IC（IS IC）之间在PFS（分别为0.016和0.051）和OS（分别为0.043和0.063）方面存在显著的相互作用。
同时IS IC的高低与OS获益相关（0.965），高IS IC肿瘤患者（HR 1.15，95%CI 0.67-1.97）比低IS IC肿瘤患者（HR 0.44,95%CI 0.19-1.03）在联合Atezo的治疗中可获得更高的OS获益。
图1 ITT和pMMR人群疗效对比（源自2023 ASCO）
刘莺教授认为，在此前的AtezoTRIBE研究中，化疗+BEV+Atezo治疗组mPFS达到13.1个月，化疗+BEV组为11.5个月，免疫治疗的加入带来了1.6个月的PFS生存获益(HR=0.69；80%CI 0.56–0.85；P=0.012)，但并未转化为最终的OS生存获益。此次ASCO更新结果对于哪些患者能从靶向+免疫+化疗方案治疗中获益予以进一步分析，研究显示了针对IS IC高和/或TMB高pMMR型mCRC可以从化疗+BEV+Atezo治疗中获益。因此，该研究也为我们提供了治疗新思路，即在一线治疗中选择联合免疫治疗仍要进行优势人群的筛选，在精准治疗前提下才能带来更优获益。
Oral 摘要号：3501
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd） in patients (pts) with HER2-overexpressing /amplified (HER2+) metastatic colorectal cancer (mCRC): Primary results from the multicenter, randomized, phase 2 DESTINY-CRC02 study. [Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)治疗HER2过表达/扩增(HER2+)转移性结直肠癌（mCRC）患者（患者）：多中心、随机、2期DESTINY-CRC02研究的主要结果]
在先前的DESTINY-CRC01研究中，T-DXd在HER2阳性mCRC患者中显示出抗肿瘤活性。此次ASCO公布了DESTINY-CRC02（NCT04744831）的初步结果，该研究旨在评估T-DXd（5.4和6.4 mg/kg）对HER2+mCRC患者的疗效和安全性。
DESTINY-CRC02是一项多中心的II期研究。研究设计在第一阶段将符合条件的80名患者按1:1随机分配到5.4（n=40）或6.4（n=40）mg/kg T-DXd，每三周一次。在第二阶段，另外42名患者接受5.4 mg/kg的T-DXd治疗。结果显示：
接受5.4和6.4 mg/kg T-DXd组的大多数患者为HER2 IHC 3+（78.0%和85.0%），RAS突变（82.9%和85.0%）
其中5.4 mg/kg组的确认ORR（cORR）为37.8%，6.4 mg/kg组的cORR为27.5%（两组均为部分缓解）
在5.4和6.4 mg/kg T-DXd组中，分别有41名患者和23名患者观察到≥3级治疗不良事件，分别有20名患者和12名患者出现严重不良反应。药物导致的相关性间质性肺病发生在5.4和6.4 mg/kg T-DXd组有7名患者和5名患者
图2 5.4mg组与6.4mg组疗效对比（源自2023 ASCO）
朱梁军教授表示，近几年ADC药物的横空出世，在多个瘤种中大放异彩。在结直肠癌领域，虽然HER2这一靶点的突变占比较低，仅为4%左右，但也是临床治疗难点之一。此次研究结果主要公布了5.4mg/kg和6.4 mg/kg剂量的T-DXd在HER2阳性mCRC患者中均显示出抗肿瘤活性，此次研究的安全性与已知的T-DXd的安全性一致，并倾向于5.4 mg/kg的剂量推荐。虽然PFS和OS数据尚不成熟，但T-DXd在HER2阳性mCRC显示出良好的治疗前景，值得期待。
Poster 摘要号：3601
Analysis of fruquintinib adverse events of special interest from phase 3 of the FRESCO-2 study.（Ⅲ期FRESCO-2研究中特别关注的呋喹替尼不良事件的分析）
2022ESMO 上公布了FRESCO-2研究结果，再次夯实了呋喹替尼在全球不同人种中治疗mCRC的一致性疗效和安全性。基于该项研究结果，近日，呋喹替尼治疗mCRC的上市申请已获得美国食品药品监督管理局（FDA）受理并予以优先审评。作为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），除了药物疗效，安全性也是临床关注的重点之一，此次ASCO中公布了FRESCO-2研究中对于呋喹替尼不良事件分析结果。
在纳入研究的患者中，47%患者≥65岁，71.6%患者有肝转移，一半患者有高血压病史。研究结果显示：
呋喹替尼（F）vs安慰剂（P）：AE（80.7% vs 53%），最常见AE，高血压（38.4% vs 8.7%），皮肤毒性（34.4% vs 11.7%），甲状腺功能异常（27.0% vs 1.7%）
3级以上AE：呋喹替尼（F）vs安慰剂（P）：高血压（14.0% vs 0.9%），肝功能异常（8.3% vs 9.1%），皮肤毒性（6.8% vs 0.4%）和感染（6.6% vs 5.7%）
呋喹替尼（F）vs安慰剂（P）：AE导致减量为9.7% vs 0.6%，AE导致停药为1.7% vs 0
摘要号：e15568
A phase IV study to evaluate the safety of fruquintinib in Chinese real-world clinical practice.（一项评估呋喹替尼在中国真实世界临床实践中安全性的IV期研究）
2019年4月至2022年2月，共有来自96个研究中心的3005例患者接受了至少一次呋喹替尼治疗，并被纳入安全性分析集（SS）。患者的中位年龄为60岁，其中1053例患者（35.0%）≥65岁。在SS中，共有1923例患者（64.0%）开始接受呋喹替尼5mg/天治疗。中位相对剂量强度为85.3%；中位暴露时间为2.7个月。2291例患者（76.2%）报告了治疗期间的不良事件（TEAE）；1901例患者（63.3%）报告了研究者评估的呋喹替尼相关TEAE。研究结果提示：
最常见的呋喹替尼相关TEAE（>10%）包括手足综合征（PPES，19.4%）、高血压（15.6%）和疲乏（10.1%）
最常见的呋喹替尼相关≥3级TEAE（≥1%）包括高血压（6.4%）和PPES（2.2%）
最常见的导致剂量调整的呋喹替尼相关TEAE（≥5%）为PPES（5.4%）
朱梁军教授结合上述研究结果谈到，从FRESCO研究到FRESCO-2研究的成功，是民族企业原研小分子TKI迈向国际的重要标志。此次ASCO公布的FRESCO-2研究中关于呋喹替尼不良事件的分析，研究结果显示全球人群使用呋喹替尼并未出现新的安全性信号，常见不良反应包括高血压、手足综合征及甲状腺功能异常，均可进行管理。在李进教授牵头的真实世界研究中，入组患者样本量大，我所在的中心也参与了该项研究，研究结果同样与既往所观察到的呋喹替尼安全性一致，不良事件可控可管理。
朱梁军教授结合自身临床用药经验指出，在临床用药决策中药物的疗效和安全性缺一不可。一方面，呋喹替尼在疗效优异的同时，安全性和耐受性良好，有利于提高患者治疗依从性，增强治疗信心；另一方面，药物不良反应虽然不可避免，但在临床上是否可控可管理十分重要，无论是在国内、外大型随机对照研究FRESCO、FRESCO-2研究，还是大型真实世界研究中，呋喹替尼均显示出良好的安全性，不良反应在临床用药过程中可控可管理。
摘要号：e15557
Quality of life, effectiveness, and compliance of fruquintinib in the treatment of metastatic colorectal cancer: Results from a prospective real-world study.（呋喹替尼治疗mCRC的生活质量、有效性和依从性：一项前瞻性真实世界研究）
研究纳入了2021年5月至2022年11月期间来自5个中心共70例接受呋喹替尼治疗的患者，旨在探索呋喹替尼治疗mCRC的生活质量。研究结果提示：
接受呋喹替尼治疗的患者mPFS达4.8个月
呋喹替尼的处方依从率为95.91%
刘莺教授表示，三线治疗治疗目标与一、二线不同，前线旨在快速缩瘤，经过一线、二线高强度、高密度、大剂量反复化疗的患者，在三线体能状态有所下降，且经过前线治疗后会出现耐药情况。因此，三线治疗目标注重疾病控制的同时，注重药物良好的安全性，最终实现OS的生存获益。此次ASCO中公布了包括了国内外研究的呋喹替尼安全性数据，从既往FRESCO研究和FRESCO-2研究中，呋喹替尼组mPFS达到3.7个月，且疗效不受前线抗VEGF和抗EGFR治疗影响，在具有优异的疗效的同时，此次安全性数据也再次支持呋喹替尼可作为三线治疗的优异选择。在张俊教授牵头的这项真实世界研究中，呋喹替尼为患者带来了接近5个月的mPFS获益，临床实践中处方依从率为95.91%，也提示其耐受性良好。
通过此次ASCO为我们目前公布的相关摘要中，揭示了目前最新结直肠癌药物治疗进展。在靶向、免疫治疗时代下，相较于其他癌种，结直肠癌的药物治疗进展虽然没有呈现跨越式进步，但仍为我们提供了临床诊疗新思路。未来，首先在精准检测下行精准治疗，目前针对HER2、KRAS G12C及BRAF V600E等靶点，相关靶向药物已显示出极具前景的治疗疗效；其次，免疫治疗正在如火如荼地开展，免疫优势获益人群的筛选有待进一步探索；另外，联合治疗如靶向、免疫、TKI及化疗等药物的不同组合的联合治疗方式能否进一步协同发挥药物疗效，真正改善mCRC的生存获益也有待更多研究证实。以患者为中心，追求更加高效、低毒、精准的治疗方案，聚焦mCRC生活质量，始终是临床追求的治疗目标，以为广大mCRC患者带来更好的生存获益及治疗感受。
* 肖像已获专家知情同意
朱梁军 教授
江苏省肿瘤医院内科主任医师；
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会常委
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届内科治疗专业委员会委员；
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员；
首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会常务委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、神经内分泌肿瘤、临床研究专家委员会委员；
中华结直肠癌MDT联盟江苏分盟主席
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会副主任委员；
江苏省医师协会结直肠专委会委员；
江苏省抗癌协会大肠癌专业委员会委员；
江苏省医学会第二届胰腺病学分会委员会委员；
江苏省医学会胰腺病学分会胰腺癌学组成员；
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会结直肠癌组专家
《Annals of Oncology》肿瘤学年鉴（中文版）杂志编委
* 肖像已获专家知情同意
刘莺 教授
主任医师，肿瘤学博士 河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任，消化内三病区主任 北京癌症防治学会转移性肝癌委员会副主任委员 中国CSCO结直肠癌专家委员会委员 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员 中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员 河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委副主委 河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委
[1]Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin.2021 May;71(3):209-249.
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[3]Takayuki Yoshino. Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the phase 3 PARADIGM trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA1).
[4]《CSCO结直肠癌诊疗指南2023》
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