破局迎春，前景无限：肥厚型心肌病的药物治疗进展

➤HCM是一种以左心室肥厚为特征的原发性心肌病，根据是否存在左心室流出道（LVOT）梗阻可分为梗阻性和非梗阻性。

➤HCM患者的死亡率较正常人增加3倍，且发病越早，不良临床事件风险越高，是青年人猝死的头号心血管病因。

➤HCM患者的房颤风险将大幅度升高，可达普通人群的4-6倍，疾病负担较重。

近期发布的《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023》中，肥厚型心肌病的总体治疗原则为减轻症状，改善心功能，延缓疾病进展。

1.1常规药物治疗——缓解症状

（1）β受体阻滞剂

➤在无禁忌证情况下，根据心率、血压情况，从小剂量开始使用β受体阻滞剂，逐步滴定至最大耐受剂量（Ⅰ，B）。

➤除非在治疗过程中有明显β受体阻滞剂不耐受。

（2）非二氢吡啶钙拮抗剂

➤β受体阻滞剂无效或不耐受的患者，可选用非二氢吡啶钙拮抗剂（如维拉帕米、地尔硫䓬） （Ⅰ，B）。

➤目前尚缺乏β受体阻滞剂与非二氢吡啶钙拮抗剂联合使用治疗HCM的证据，但这种联合可用于HCM合并高血压的患者。

（3）丙吡胺

➤对于使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶钙拮抗剂后仍有明显症状的患者，可联用丙吡胺（Ⅰ，B）。

➤由于丙吡胺可增强房室结传导，在房颤发作时有增加室率的可能，故建议应与β受体阻滞剂或非二氢吡啶钙拮抗剂联合使用。

1.2常规药物治疗——特殊情况

（1）发生严重低血压时如果补液效果不佳：

➤静脉注射苯肾上腺素或其他无正性肌力活性的血管收缩剂，β受体阻滞剂可以延长舒张期充盈、抑制心肌收缩力，必要时可考虑联合使用（Ⅰ，C）。

（2）梗阻性HCM合并持续性呼吸困难的患者：

➤小剂量口服利尿剂（Ⅱb，C）。

（3）左心室中部梗阻：

➤药物治疗可以参考LVOT梗阻治疗建议，使用剂量宜个体化（Ⅱa，C）。

1.3常规药物治疗——谨慎使用

（1）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、二氢吡啶钙拮抗剂，以及地高辛或大剂量利尿剂：

➤可能有害，与加重流出道梗阻有关（Ⅲ，C）。

（2）非二氢吡啶钙拮抗剂（维拉帕米）

➤对严重梗阻性HCM患者（静息时左心室流出道压力阶差[LVOTG]＞100mmHg，出现静息状态严重的呼吸困难、低血压）：可能有害（Ⅲ，C），这类药物具有的血管扩张作用，使用后会加重低血压及LVOTG，增加风险。

2.HCM治疗存在巨大的未被满足的需求

根据现有的疾病认知，HCM是由于肌小节蛋白编码基因变异，肌动蛋白-肌球蛋白横桥形成过多，心肌过度收缩导致心肌组织增厚，心脏松弛功能异常，每搏输出量减少，流出道梗阻，二尖瓣返流，导致患者出现呼吸困难、疲劳乏力、胸痛、心肌、晕厥等症状，发生心力衰竭、心律失常、卒中、心源性猝死等并发症。但在心脏重构的早期阶段，甚至在存在心肌病的情况下，HCM患者可以无症状或存在轻微症状。

HCM发病机制主要是肌小节蛋白编码基因变异，因此常规药物很难从根本上解决心肌肥厚所致的一系列临床症候群。

3.靶向药物治疗

➤靶向药物Mavacamten

Mavacamten选择性降低心肌肌球蛋白重链的ATP酶活性，可逆地抑制肌球蛋白-肌动蛋白横桥的过量形成，同时促使整个肌球蛋白群体转向节能的超松弛状态，从而抑制心肌过度收缩、改善舒张顺应性及能量代谢。

①EXPLORER-HCM研究

EXPLORER-HCM研究是一项Ⅲ期双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估 Mavacamten治疗症状梗阻性HCM的安全性和有效性。该研究共纳入251例有症状的梗阻性HCM患者，并在标准治疗（β受体阻滞剂或钙离子拮抗剂的单药治疗）的基础上随机给予 Mavacamten或安慰剂治疗30周，随后进行8周的洗脱期。该研究结果显示，Mavacamten治疗可改善梗阻性HCM患者的运动能力、LVOT梗阻、NYHA心功能分级和健康状况。

另外，通过该研究的相关亚组分析/时候分析，从健康状况、心脏结构、左室舒张功能方面进一步提示Mavacamten可使患者临床获益。

②VALOR-HCM研究

VALOR-HCM研究旨在评估Mavacamten治疗是否能减少梗阻性HCM患者室间隔减容手术需求。该研究进一步证明了心超指导的Mavacamten治疗在梗阻性HCM患者中的疗效。结果显示，Mavacamten治疗16周时仍符合指南立体定向放射治疗（SRT）指征的患者显著减少，所有次要终点均有获益。

1.无症状的非梗阻性HCM患者

➤如仅表现为局部心肌肥厚，没有明显血流动力学改变，要启动临床观察和随访（Ⅲa，C），同时进行不良预后（如猝死）危险分层、合并症评估。

2.有症状的非梗阻性HCM患者

➤常见症状如呼吸困难和胸痛等，可能与心肌舒张功能障碍、肥厚的心肌需氧-供氧失衡、冠状动脉微血管受压或与其他合并症因素有关，如合并典型心绞痛症状或伴有冠心病多重危险因素的患者，应排除冠心病（Ⅰ，C）。

3.非梗阻性HCM合并症治疗

（1）合并心衰、心律失常等非梗阻性HCM患者

➤治疗方案与无HCM的心衰患者相似，应根据左心室射血分数（LVEF）进行分层，在健康生活方式的基础上，考虑合并疾病，进行个体化治疗（Ⅱa，C）。

（2）合并房颤非梗阻性HCM患者

➤脑卒中风险增加，建议给予口服抗凝药物治疗，无需CHA2DS2-VASc评分，启动抗凝治疗前建议进行出血评分（Ⅰ，B）。由于HCM患者对快速室率的耐受性较差，维持窦性心律和控制心率是治疗的关键（Ⅰ，B）。

1.HCM合并心衰

（1）合并HFpEF

➤改善被动充盈障碍：

β受体阻滞剂是HCM改善症状一线治疗药物（Ⅰ，B）；非二氢吡啶类钙拮抗剂；对有心衰症状的HCM患者，在心率控制基础上血压能耐受的情况下可使用小剂量利尿剂（Ⅱa，C）。

➤改善主动舒张障碍：

常规药物对此作用有限，Mavacamten为主动舒张障碍治疗提供了一种选择。

（2）合并HFrEFF

目前β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、醛固酮受体拮抗剂（MRA）、利尿剂、钠-葡萄糖转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂等药物临床试验尚不包括HCM，尚无更多的循证证据支持。

2.HCM合并心律失常

（1）合并房颤的治疗——抗凝治疗

➤对于HCM合并临床房颤的患者，无论CHA2DS2-VASc评分情况，在无禁忌证时均建议抗凝治疗；建议使用直接口服抗凝剂（DOAC）作为一线选择，维生素K拮抗剂作为二线选择（Ⅰ，A）。

➤对于亚临床房颤的HCM患者：

√若发作持续时间超过24 h，无论CHA2DS2-VASC评分情况如何，也建议抗凝治疗。建议使用DOAC作为一线选择，维生素K拮抗剂作为二线选择（Ⅰ，B）；

√若发作持续时间＞5 min但＜24h，考虑到房颤发作的持续时间、总房颤负担、潜在危险因素和出血风险，以DOAC作为一线选择和维生素K拮抗剂作为二线选择的抗凝治疗可能是有益的（Ⅱa，C）。

➤HCM人群中脑卒中的危险因素包括高龄、既往栓塞事件、NYHA心功能分级、左心房内径、血管疾病和最大左心室壁厚度，合并这些危险因素的HCM人群注意房颤的识别。当观察到非常短的房颤发作时，应继续监测，避免房颤负担加重。

➤抗凝治疗前，应考虑采用HAS-BLED 评分评估出血风险（Ⅱa，B）。

（2）合并房颤的治疗——节律和室率控制

➤HCM患者对房颤的耐受性较差，节律控制优于心室率控制（Ⅰ，B）。

√药物治疗

①对采用节律控制策略的患者：如果LVEF＜50%，胺碘酮是首选，可以合并使用β受体阻滞剂、ACEI、ARB、螺内酯、袢利尿剂（Ⅱa，C）；口服或静脉注射用索他洛尔通常用于儿童（Ⅱa，C）。

②对于采用心室率控制策略的患者：推荐使用β受体阻滞剂、维拉帕米或地尔硫䓬，并根据患者偏好和共病情况选择药物（Ⅰ，C）；在无LVOT梗阻的情况下，地高辛是一种潜在的选择（Ⅱa，C）。

③急诊处置：对于HCM发作房颤时出现急性血流动力学不稳定（如低血压、急性左心衰、晕厥/先兆晕厥）者，体外直流电复律是首选（Ⅱa，C）；对于血流动力学稳定患者，首次发作房颤时可静脉使用胺碘酮复律（Ⅰ，A）。

√介入治疗

①经导管消融（射频或冷冻）治疗是房颤节律控制的一线治疗，优于单纯的药物治疗。导管消成为HCM合并症状性房颤和不耐受药物者的一个选择（Ⅱa，B）。

②对于左心房巨大（内径＞50 mm）、长时程房颤、LVEF＜50%、NYHA心功能分级Ⅲ /Ⅳ级，节律控制和室率控制都难以实现者，直接消房室结后植入心脏起搏器是可行的（Ⅱa，C）。

（3）合并室性心率失常

➤HCM患者易发生心脏性猝死（SCD），其原因与室性心律失常密切相关。

➤药物治疗的主要目的是减少室性心律失常，改善症状，并提高患者的生活质量；抗心律失常药物预防SCD的疗效有限。

➤目前认为预防HCM患者SCD的可靠办法是植入心脏起起搏器（ICD）。

➤导管消融治疗仅作为室性心律失常发作的辅助手段。

➤HCM 治疗的总体原则是减轻症状，改善心功能，延缓疾病进展。

➤由于HCM 发病机制主要是肌小节蛋白编码基因变异，因此常规药物很难从根本上解决心肌肥厚所导致的一系列临床症候群。

➤对非梗阻性HCM 患者的治疗主要集中于控制心肌肥厚进展、降低左心室充盈压力、减轻临床症状，及治疗管理心律失常、心衰等合并症。

➤对于梗阻性HCM 患者，可以通过药物、介入治疗、外科手术等来改善症状，降低风险。