STEMI再灌注：一文盘点溶栓药物治疗进展
ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是常见的心脏急重症，是致死致残的重要原因。早期再灌注可有效挽救生命，改善患者预后。溶栓治疗是一种有效的再灌注手段，近年来在溶栓药物治疗方面取得了哪些进展？在第二十六届全国介入心脏病学论坛暨第十二届中国胸痛中心大会（CCIF＆CCPCC2023）上，来自遵义医科大学附属医院的石蓓教授对此进行了讲解。
STEMI是指急性心肌缺血性坏死，通常多为在冠状动脉不稳定斑块破裂、糜烂、侵蚀及内皮损伤基础上继发血栓形成而导致冠状动脉急性、持续、完全闭塞，血供急剧减少或中断，从而使心肌细胞缺血、损伤及坏死的临床综合征。
➤内皮损伤导致内皮下组织直接暴露于血液，激活血小板黏附、活化和聚集；
➤组织因子释放进入血液，启动外源性凝血系统形成凝血酶，凝血酶将将纤维蛋白原转化为纤维蛋白；
➤大量血栓形成阻塞血管，致使心肌缺血损失，最终坏死。
图1 溶栓药物作用机制
➤溶栓药又称为纤维蛋白溶解剂，为内源性或外源性纤溶酶原激活剂，直接或间接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，纤溶酶则能降解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓。
➤纤溶酶原被激活后才能发挥作用。纤溶酶原激活物包括两种类型：
①组织型纤溶酶原激活物（t-PA）；主要由血管内皮合成，是血液中主要的内源性纤溶酶原激活物。
②尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）：主要由肾小管、集合管上皮细胞合成，是次于t-PA的内源性纤溶酶原激活物。
➤PAI-1是纤溶酶原激活物抑制剂，可抑制组织纤溶酶原激活剂的活性，t-PA与PAI-1保持动态平衡。
图2 溶栓药物的发现和进展
（1）按作用机制分为两类：
①特异性纤溶酶原激活剂
➤选择性的作用于血栓表面的纤溶酶原，使之激活为纤溶酶；
➤包括：尿激酶原、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶。
②非特异性纤溶酶原激活剂
➤作用于体循环中的纤溶酶原，使之激活为纤溶酶，降解体循环和血栓中的纤维蛋白/原；
➤包括: 链激酶、尿激酶。
（2）按研发时间的先后顺序和药物特点分为三代：
①第一代：链激酶、尿激酶；
②第二代：阿替普酶、尿激酶原；
③第三代：瑞替普酶、替奈普酶。
（1）强效的溶栓能力
理想的溶栓应能迅速、彻底的溶解血栓，降低血管再栓塞。在抢救患者时药物能否迅速起效尤为重要。
（2）纤维蛋白特异性
选择性的作用于血栓中的纤维蛋白，对血液中纤维蛋白原无影响，出血风险低。
（3）半衰期长
不易被清除或降解，其活性不被抑制剂减弱，半衰期较长的药物有助于静脉注射抢救危急患者。
（4）副作用小
药物不引起低血压，影响机体凝血能力等。
（1）代表药物：链激酶
➤链激酶从β溶血性链球菌中获得的。
➤内源性纤溶酶原结合成SK-纤溶酶原复合物，激活纤溶酶原为纤溶酶，进而溶解血栓。
➤除了激活血凝块中的纤溶酶原外，还可激活血液循环中的纤溶酶原，导致机体处于系统性溶解状态，增加了出血风险。
➤有一定的抗原性，在多数健康人群中可检测出链激酶抗体，部分患者输注链激酶时易出现发热、过敏等不良反应，目前临床上已较少将其用于急性心肌梗死（AMI）溶栓治疗。
➤用法用量：150万IU溶解于5%葡萄糖100ml，静脉滴注1小时。
（2）代表药物：尿激酶
➤从尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶。
➤尿激酶对纤维蛋白没有特异性，可直接将纤溶酶原转变成纤溶酶。由于缺乏特异性，循环中及已结合的纤溶酶原都被转变成纤溶酶。
➤过量的纤溶酶可不加区别地消化纤维蛋白原，即造成全身性纤溶状态，增加出血风险。
➤抗PAI-1能力较低。
➤血管开通率53%
➤尿激酶在体内半衰期短，一次静脉注射后半衰期为11-16 min。
➤用法用量：30min内静脉滴注150万-200万U。
➤储存温度：＜10°C。
（1）代表药物：阿替普酶
➤5个功能区组成：指区（F）、生长因子区（EGG）、主区1（K1）、主区2（K2）和丝氨酸蛋白催化区（P）。
➤特异性纤溶酶原激活剂，仅激活血栓中已与纤维蛋白结合的纤溶酶原，对血浆中游离的纤溶酶原无激活作用，因此，对纤维蛋白降解具有特异性。
➤肝脏代谢，半衰期4-5min，需要静脉推注+持续静脉滴注。
➤抗PAI-1能力有所改善，血管开通率73%-84%。
➤用法用量：阿替普酶15 mg，随后以0.75 mg/kg在30 min内持续静脉滴注（最大剂量≤50 mg），继之以0.5 mg/kg于60 min持续静脉滴注（最大剂量≤35mg），总剂量不超过100 mg。
➤患者使用不方便。
➤储存温度：＜25°C。
（2）代表药物：瑞替普酶
➤在阿替普酶基础上，瑞替普酶去掉了指区、生长因子区和主区1，保留了主区2之后的结构。
➤半衰期延长4-5倍，15-18min。
➤纤维蛋白特异性降低了5倍，消耗更多的纤维蛋白。
➤血管开通率＞80%。
➤用法用量：18mg瑞替普酶溶于5-10ml无菌注射用水，静脉注射时间＞2min，30min后重复上述剂量。
➤患者使用不方便。
➤储存温度：2-8C。
既往溶栓药物给药复杂、出血风险高、溶栓效果差，限制了溶栓的应用。
①给药复杂：给药时间较长，一般需要静脉滴注30-90 min，不能满足STEMI快速急救需求。
②溶栓效果：溶栓再通率为50%~70%左右，不能满足STEMI高效急救需求。
③出血风险高：特异性低，出血风险高，尤其是与其他抗血小板、抗凝药物一起应用时，出血风险更高，不能满足STEMI安全急救需求。
理想溶栓药物的标准包括：①出血风险低，②操作简便，③给药迅速，④易于存储，⑤开通率高，⑥性价比更高。
替奈普酶（rhNK-tPA）是t-PA的升级版，完整保留了t-PA的5个结构区域，只在三个特定位点变了6个氨基酸，不仅延长了半衰期，且增强了溶栓特异性。
➤替奈普酶通过赖氨酸残基与血栓上的纤维蛋白结合，选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使之转变为纤溶酶。
➤血栓表面的纤溶酶局部浓度升高，溶解纤维蛋白网，血栓崩解。作用完后纤溶酶与α2-抗纤溶酶结合，失去活性，极少消耗纤维蛋白原。
➤替奈普酶对PAI-1抵抗能力高，不容易被降解，溶栓效果增强。
➤经过基因工程改造后，肝脏对替奈普酶的摄取减少，半衰期延长。
➤无需根据体重调节剂量；
➤常温（25°C）易于保存；
➤基层及院前也可实现溶栓；
（2）出血风险方面：
➤与纤维蛋白结合增强14倍，特异性更强；
➤中国人剂量16mg/人；
➤剂量更低，出血风险更小。
（3）溶栓效果方面：
➤抗PAI-1增强了80倍；
➤90min再通率达到83%；
➤优于进口药阿替普酶。
（1）Ⅱ期临床研究证实替奈普酶疗效显著：90min梗死相关血管开通率优于阿替普酶，在30天终点事件发生率方面二者无统计学差异。
（2）与阿替普酶相比，替奈普酶治疗急性STEMI具有药物经济学优势。
（3）替奈普酶+抗凝是最优的溶栓体系：发表在《柳叶刀》的荟萃分析，分析了40个研究涉及12万多例病例，结果显示，替奈普酶+肠外抗凝是全因死亡率最低、大出血风险最低的溶栓体系。
（4）荟萃分析表明，替奈普酶疗效好，有良好的应用前景：一项荟萃分析纳入32个随机对照试验，包括3164例患者，涉及7种溶栓药物，评价了溶药物治疗在中国STEMI患者中的有效性和安全性。结果显示，替奈普酶能提高血管再通率，在降低病死率、主要心血管不良事件（MACE）发生率方面也有一定优势，与其他溶栓药物相比，未增加出血风险。鉴于替奈普酶疗效较好，且使用方便，可能会是具有良好应用前景的药物。
（5）多部指南推荐替奈普酶为STEMI溶栓优选用药。
➤冠状动脉血栓主要以血小板和纤维蛋白组成，溶栓药物又称为纤维蛋白溶解剂，其作用机制为直接或间接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，纤溶酶则能降解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓。
➤目前常用的溶栓药物分为三代，并在不断改进。既往应用的溶栓药物，仍然存在一些问题，如使用复杂、溶栓效果差、出血风险高等，限制了部分溶栓应用。
➤第三代溶栓药物替奈普酶使用简单方便、快速强效、安全性高，为STEMI患者缩短了心肌缺血时间，节省了转运时间，具有良好的应用前景。
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