一文了解，当前和即将推出的直接口服抗凝剂逆转药物

图1 DOAC和XI因子抑制剂的逆转

➤一般来说，DOAC的药代动力学是可预测的。在肾功能正常的患者中，Tmax为2-4小时，T1/2为5-14小时（表1）。基于其相对较短的半衰期，大多数DOAC的抗凝活性在24小时内消失。因此，如果最后一次服药超过24小时，除非估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 mL/min，否则很少需要逆转。

➤当考虑逆转时，可使用显色抗Xa因子测定评估口服Xa因子抑制剂的血浆浓度；该测定法可反映校准后的药物水平。

➤正常的稀释凝血酶时间（dTT）或Ecarin显色试验（ECT）或凝血试验结果可排除相关的达比加群浓度。

➤凝血酶原时间（PT）或部分活化凝血活酶时间（aPTT）正常不能排除DOAC药物浓度处于治疗水平。

➤可以使用定性试纸法检测尿液中的DOAC，但该试验尚未在出血患者中得到验证。

表1 DOAC和XI因子抑制剂

注：AF，房颤；VTE，静脉血栓栓塞；ACS，急性冠脉综合征；CAD，冠状动脉疾病；PAD，外周动脉疾病；TKR，全膝关节置换术；ESRD，终末期肾脏疾病；CRT，导管相关性血栓；CYP450，细胞色素P450。

➤当应用DOAC的患者出现临床相关出血时，快速确定DOAC适应证、患者正在服用的药物和剂量以及最后一次服药时间至关重要，另外，还需确定可能导致出血或增加DOAC药物水平的药物摄入量。

➤对于中度或重度出血患者，应评估血红蛋白、肾功能、PT、aPTT和血小板计数，如果考虑进行逆转，则应测量药物水平（如果此类检查周转时间短）。

图2 抗凝期间出血的处理

注：*只在周转时间短的情况下进行实验室检查。†两瓶2.5 g组合或间隔5-10分钟输注。⋕如果最后一次给药阿哌沙班≤5mg，利伐沙班≤10mg，或距最后一次服药时间≥8h，则选择低剂量Andexanet。如果最后一次给药阿哌沙班＞5mg，利伐沙班＞10mg，或距最后一次服药时间＜8h或未知，则选择高剂量Andexanet。

aPCC，活化凝血酶原复合物；aPTT，部分活化凝血活酶时间；iv，静脉注射；NSAID，非甾体抗炎药；PCC，人凝血酶原复合物；PT，凝血酶原时间。

➤逆转的决定通常基于出血的严重程度、预期获益以及是否可能存在临床相关的血浆药物水平。

➤需要紧急手术或高出血风险相关的干预措施治疗的患者也可以考虑逆转。此时，DOAC最后一次剂量时间尤为重要。如果可能，应将手术或干预措施延迟12-24小时。如果计划的干预措施（挽救生命、肢体或器官等）不可延迟时，则应考虑逆转。

图3 紧急手术或干预前抗凝逆转的探讨

注：*只在周转时间短的情况下进行实验室检查。†两瓶2.5 g组合或间隔5-10分钟输注。⋕肾功能受损患者需要减少剂量。¶高危手术的案例主要在神经外科和心脏外科。

aPCC，活化凝血酶原复合物；aPTT，部分活化凝血酶时间；iv，静脉注射；PCC，人凝血酶原复合物。

图4 抗凝剂和逆转剂的作用部位

注：*aPCC主要含有活化形式的因子VII以及因子II、IX和X。

aPCC，活化凝血酶原复合物；PCC，人凝血酶原复合物；TAFIa，活化凝血酶激活的纤溶抑制物；TF，组织因子。

➤非特异性逆转剂包括人凝血酶原复合物（PCC）、活化凝血酶原复合物 （aPCC）和重组活化因子VII（rFVIIa）。

√PCC来源于人血浆，包括三因子PCC中的II、IX和X因子，以及四因子PCC中的II、VII、IX和X因子。PCC可能通过提供高浓度凝血蛋白来增强凝血酶的生成，从而抑制DOAC的抗凝作用。四因子PCC是逆转口服Xa因子抑制剂抗凝作用的推荐选择。

√第八因子旁路活性抑制剂（FEIBA）是一种aPCC，主要含有VII因子的活化形式和其他维生素K依赖性凝血蛋白的非活性形式。

√重组因子VIIa在损伤部位与组织因子结合，并通过外源性途径启动凝血。

√aPCC和重组因子VIIa可用于预防和治疗A或B型血友病患者的出血，也可用于逆转DOAC。

√关于aPCC疗效的临床数据仅限于病例系列和单臂回顾性队列研究。aPCC可能是一种可接受的替代PCC逆转DOAC的方法。重组因子VIIa在DOAC治疗的出血患者中的止血效果尚无临床数据。

1.依达赛珠单抗（Idarucizumab）

➤依达赛珠单抗是一种人源化单克隆Fab抗体片段，以1:1的比例结合达比加群，亲和力较凝血酶高350倍。

➤游离和与凝血酶结合的达比加群的抗凝活性在静脉注射依达赛珠单抗后可立即被中和，可通过aPTT、dTT和ECT快速正常化来证明。

➤由于依达赛珠单抗与达比加群结合紧密，单次5g剂量（两瓶2.5 g联合或间隔5-10分钟单独给药）可完全逆转达比加群的抗凝作用，除非血浆中达比加群浓度非常高（例如，服用过量或患有严重肾脏疾病的患者）。

➤建议进行临床和实验室监测，如果12-24小时后再出血并且有循环中再次出现达比加群证据，则可能需要额外剂量的依达赛珠单抗。如果确定安全，可在给予依达赛珠单抗24小时后重新使用达比加群。

➤相关研究：

①RE-VERSE AD试验包括503例达比加群相关严重出血患者（n=301；A组）或需要紧急干预或不能延迟的手术患者（n=202；B组）。尽管该研究采用非对照设计，但结果表明，依达赛珠单抗可有效逆转达比加群的抗凝作用。A组203例有详细信息的严重出血患者中，68%的患者在24小时内止血，中位时间2.5小时。B组中，93%的患者由外科医生评估围手术期止血正常。

②上市后注册研究RE-VECTO研究表明，临床实践中接受依达赛珠单抗治疗的患者的特征与RE-VERSE-AD研究中登记的受试者相当，支持了研究结果的普遍性；大多数为老年患者（75%＞70岁），因胃肠道出血（26%）、颅内出血（22%）或需要紧急手术或干预（36%）而接受依达赛珠单抗治疗。

③一项荟萃分析显示，在1108例接受依达赛珠单抗治疗的患者中，77%实现了有效止血。依达赛珠单抗给药后的死亡和血栓栓塞风险分别为17%和4%，与接受四因子PCC的患者相当。

➤目前依达赛珠单抗是达比加群逆转的一线药物。

2.Andexanet alfa

➤Andexanet alfa（Andexanet）是一种重组修饰的人因子Xa诱饵蛋白，通过可逆性结合来逆转Xa因子抑制剂的抗凝血活性，并且可通过与Xa因子竞争结合肝素-抗凝血酶复合物来中和低分子量肝素和普通肝素的作用。

➤ANNEXA-4研究显示，在234例服用阿哌沙班或利伐沙班、基线抗Xa因子活性≥75 ng/mL且判定大出血符合纳入标准的患者中，抗Xa因子活性在输注2小时结束时降低了92%。胃肠道出血和颅内出血患者中，分别有85%和80%的患者在输注结束后2小时的止血效果评为优秀或良好。在30天的随访期间，10%的患者发生动脉或静脉血栓栓塞；大多数患者在事件发生时尚未重新开始抗凝治疗。

基于这些结果，美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）有条件地批准Andexanet用于逆转利伐沙班或阿哌沙班治疗的患者危及生命或无法控制的出血。

➤在服用阿哌沙班、艾多沙班、利伐沙班或依诺肝素的急性颅内出血患者中，比较Andexanet和常规治疗（可能包括PCC）疗效和安全性的4期开放标签、随机对照试验ANNEXA-I试验正在进行中，预计将于2024年完成。

➤由于缺乏与PCC的直接比较，成本高，以及担心动脉和静脉血栓栓塞事件的风险导致FDA发出黑框警告，目前Andexanet在临床事件中的作用仍然存在争议。

➤在需要紧急手术或干预的患者中Andexanet的逆转作用尚未得到评估。由于Andexanet可逆转肝素，在需要紧急心脏或血管手术（常规使用大剂量普通肝素的手术）的患者中使用存在问题。

➤需要随机试验来确定口服Xa因子抑制剂的最佳逆转策略。

3.正在研发中的逆转剂

（1）Ciraparantag

➤Ciraparantag是一种合成小分子，最初开发用于通过非共价结合逆转低分子肝素和普通肝素的抗凝作用。Ciraparantag被证明可以结合和逆转Xa因子抑制剂和达比加群，而不结合其他血浆蛋白（包括白蛋白）或常见的心血管药物、抗癫痫药或麻醉药，使其成为潜在的通用逆转剂。全血凝血时间测定可用于评估Ciraparantag对抗凝剂的逆转作用。

➤一项针对单剂量口服艾多沙班的受试者中进行的研究表明，Ciraparantag 300 mg静脉给药缩短了全血凝血时间。同样，在给予阿哌沙班或利伐沙班直至达到稳定状态的健康老年受试者中，Ciraparantag以剂量依赖性方式缩短了全血凝血时间。

➤仍需对严重出血或需要紧急手术的患者进行研究，以确定ciraparantag的有效性和安全性。

（2）酶原样因子Xa变体

➤维持促凝血活性但不结合Xa因子定向抗凝剂的酶原样因子Xa变体正在开放当中。

➤VMX-C001是一种重组因子X变体，在活性位点发生突变；该突变模仿了在东部褐蛇毒液中发现的X因子序列。突变型Xa因子一旦被激活，会将凝血酶原转化为凝血酶，并受到抗凝血酶抑制；但与野生型Xa因子不同，它不受阿哌沙班、利伐沙班或艾多沙班抑制。在受试者中评估这些药物逆转的1期研究正在进行中。

➤另一个具有氨基酸取代的因子Xa变体（lle16Leu；PF-05230907）被证明可以迅速恢复利伐沙班诱导的凝血酶生成抑制。一项针对49例健康受试者的1期研究表明，该药耐受性良好，并在几项凝血试验中引起剂量依赖性药效学变化。

➤XI因子对于血栓形成至关重要，但对于止血来说“基本上不需要”。因此，XI因子是开发更安全抗凝剂的一个有前景的靶点。

➤正在开发中XI因子抑制剂包括Fesomersen（一种反义寡核苷酸）、抑制XI因子活化或因子XIa活性的XI因子定向抗体（如Osocimab、Abelacimab和Xisomab），以及与XIa因子活性位点结合并抑制其活性的小分子（如Asundexian和Milvexian）。

➤XI因子抑制剂的活性可以通过aPTT来评估，不同的抑制剂aPTT延长的程度不同。

➤氨甲环酸是接受XI因子抑制剂的患者预防和治疗出血的基石；对于需要紧急手术或高出血风险相关干预的患者应常规给予氨甲环酸。

➤对于Fesomersen治疗后的重度出血，应用XI因子浓缩物或新鲜冰冻血浆替代治疗可能有益。然而，其他XI因子抑制剂的替代治疗可能存在不足。相反，可能有必要使用低剂量重组因子VIIa进行旁路治疗，该方法已成功用于先天性凝血因子XI缺乏患者或应用FEIBA的患者。截至目前已完成的2期试验并未需要这些药物，而且患者已经接受了肾移植等大手术，但未出现过多出血。因此，XI因子抑制剂对逆转的需求可能较DOAC低。

医脉通编译自：van Es N, De Caterina R, Weitz JI. Reversal agents for current and forthcoming direct oral anticoagulants. Eur Heart J. 2023 May 21;44（20）:1795-1806. doi: 10.1093/eurheartj/ehad123. PMID: 36988142.