一文了解，Brugada综合征的诊断和鉴别诊断

Brugada综合征的病因

BrS为常染色体显性遗传，呈不完全外显，经基因组筛选定位，发现几十种基因突变，并且随着分子生物学技术的发展，不断有新的基因突变被发现。

目前已确定19 种基因突变与BrS有关，分别为SCN5A基因、甘油- 3 - 磷酸脱氢酶1蛋白（GPD1L）基因、L - 型钙离子通道α1c亚单位（CACNA1C）基因、L-型钙通道β2b亚单位（CACNB2b）基因、钠通道β1 亚单位（SCN1B）基因、电压门控性钾通道E亚家族成员（KCNE）3 基因、钠通道β3亚单位（SCN3B）基因、内向整流钾通道J亚家族成员8（KCNJ8）基因、心脏钙通道α2δ1 亚单位（ CACNA2D1）基因、钾电压阀门通道，Shal相关亚家族成员（KCND）3基因、髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白1（MOG1）基因、肌纤维膜结合蛋白（SLMAP）基因、三磷酸腺苷结合盒亚家族C 9（ABCC 9）基因、电压门控Na通道Ⅱ型（SCN2B）基因、血小板亲和蛋白（PKP）2基因、成纤维细胞生长因子（FGF）1基因、钠通道蛋白10α（SCN10A）基因、HEY2基因、脑信号蛋白3A（SEMA3A）基因等。

以上基因分别为编码钠离子通道、钙离子通道、钾离子通道，这些致病基因突变通过影响相应的离子通道功能，致使内向钠电流或钙电流降低，外向钾电流增加，最终导致BrS 的发生，根据BrS基因突变的不同可将其分为19 个亚型。

Brugada综合征的发病机制

（一）致病病因

SCN5A基因突变是第1个被发现引起BrS的致病病因，其突变占BrS基因突变的15%~30%；第2、3、4个被发现的BrS致病病因分别为GPD1L基因、CACNA1C基因、CACNB2b基因的突变；近年研究还发现SCN10A基因突变也是BrS的重要致病病因，约占BrS基因突变的16.7%。

除此之外，SCN1B 基因、KCNE3基因、SCN3B基因、KCNJ8基因、CACNA2D1基因和KCND3基因等也发挥了一定的作用。

（二）遗传学机制

目前关于BrS 发病机制尚不完全清楚，一般认为与相关致病基因突变引起局部心室肌复极早期的离散度增加及局部传导异常等有关。

Brugada综合征的病理

早期临床研究认为，BrS患者的心脏结构、形态及功能等均正常，但近年来研究表明，BrS患者在右心室流出道处存在着轻微的结构异常，这些轻微异常的结构可能会影响冲动的传播，甚至成为发生心律失常的基质。

临床表现及非侵入心脏检查均正常的BrS患者，通过心内膜活检有的患者可发现存在隐匿的心肌组织结构异常，这些隐匿的心肌组织结构异常通常位于右心室流出道，从而产生BrS心电图变化。

典型BrS心电图改变的患者其右心室组织病理检查可存在脂肪组织浸润，其中SCN5A基因突变的携带者表现出心肌细胞退行性变和死亡。

Brugada综合征的临床表现及并发症

BrS是一种新的疾病谱，临床表现各异差异较大，可表现为静息基因突变携带者、药物激发试验心电图异常者、晕厥反复发作者或以猝死为首发者等。患者还可能会出现房颤、恶性心律失常、心脏性猝死等并发症。

Brugada综合征的辅助检查

（一）心电检查

1. 常规心电图

（1）J 点：心电图上QRS 波群与ST 段交界处一个突发性的转折点（结合点）称为J 点，通常J点上下偏移＜0.1mV，大多在等电位线上，J点标志着心室除极的结束，复极的开始。

（2）J 波：J 波又称Osborn波、驼峰波征、晚发波、电流损伤波、低温波等。心电图J点抬高≥0.1mV，时程≥20ms，呈向上圆顶状或驼峰状的偏离基线波，称为J波。J 波的细胞离子流机制是复极早期Ito 增加，形成了心内膜和心外膜间的电位差。正常人群中心电图J 波的发生率为2. 5% ~18.2%，常受体温、pH 等影响。J 波可呈频率依赖性，即心率慢时J 波明显，心率增快时J 波可不明显或者消失。

（3）ST 段：BrS 患者ST 段可呈动态变化，其特征性改变为右胸导联（V1 ~V3）ST 段下斜型或马鞍型抬高，伴或不伴有右束支传导阻滞，ST 段抬高与传导延迟，这种延迟已在BrS 患者的右心室流出道观察到。

（4） T波最高点至T波终点（Tp-Te）间期：Tp-Te间期为胸前导联（V1 ~V4）窦性心律T 波最高点（或倒置最深处）至T波终点的间期。Tp-Te 间期正常值为80~100ms，Tp-Te 间期＞100ms 时易诱发室性心律失常。

（5）动态变化：BrS患者心电图可在同一个患者先后观察到不同变化，因此在疑及BrS 患者时心电图检查应进行多导联、反复及在不同时间进行检查分析对比。BrS心电图动态变化具有以下特征：

①间歇性：不同时间或不同次的心电图记录中，患者异常心电图可表现为时有时无，约有40%患者异常心电图可暂时变成正常；

②多变性：同一患者在不同时间记录的心电图可明显不同，可在不同类型的异常心电图之间相互演变；

③非经典部位：BrS特征性表现多为右胸导联（V1 ~V3）心电图异常，但也有少数患者可表现在下壁（Ⅱ、Ⅲ、aVF）导联或者左胸导联（V4 ~ V6 ）ST 段抬高；

④沉默基因携带者：虽然携带SCN5A 基因突变，但始终不表现出异常心电图的变化，包括药物激发试验时也不能使其显现。

（6）Tp-Te/ QT 比值：为了测量Tp-Te间期在复极过程中所占的比重，可计算Tp-Te/ QT比值，正常比值为0.17~0.23。

（7） Tp - Te 间期离散度（ TP-TED）：同步记录12导联心电图中Tp-Te 间期最长值与最短值的差值，称为TP-TED。TP-TED 正常值为15~45ms。

（8）fQRS：fQRS 系指在常规12 导联心电图中同一冠状动脉供血区内，≥2 个相邻导联QRS 波群显现多向（＞3向）波、特定的不同形态QRS’波、多个R（S）波切迹或尖峰样波（spikes）等图形。BrS患者fQRS 诊断标准：

①在V1 ~V3导联或导联上移后，＞1个导联显示自发性I型BrS波；

②在V1 ~V3导联中任何1 个导联QRS 波群中显示≥4个尖峰样波或3个导联共显示≥8个尖峰样波；

③排除右束支传导阻滞，BrS 患者伴有fQRS易于发生室性心律失常。

2. 胸前导联上移

胸前导联上移对Ⅰ型Brugada波具有诊断意义，而对Ⅱ型和Ⅲ型Brugada波心电图没有诊断意义。因此当患者表现为Ⅱ型、Ⅲ型Brugada波心电图特征时，可将标准胸前导联向上移1 ~ 2肋间进行描记，可使其表现出Ⅰ型Brugada波图形，才具有诊断价值。

3. 新胸导联

增加胸前心电图导联数量，扩大其检查范围，可提高心电图对BrS诊断的敏感性，新胸导联位置，图2.1。

图2.1　新胸导联位置示意图

注：新胸导联分为7 列（A~ G），6 行（0~5），共42 个导联。

①A 和G 列分别为右侧和左侧锁骨中线，C 和E 分别为胸骨右侧缘和胸骨左侧缘，D 列为胸骨正中线，B 列为A 和C 列的中线，F 列为E 和G 列中线；②0 行为第一肋上缘，1~5 行为第1~5肋骨间；③•为相应导联位置；V1 ~V6 代表标准胸导联，其与新胸导联的关系为：C4 = V1 、E4 = V2 、F5 = V3 ；④AAL 为腋前线，MCL 为锁骨中线。

4. 动态心电图

动态心电图检查有助于发现BrS 患者在静息、运动及睡眠状态下ST-T 演变、心律失常发作等；因为有部分BrS 患者在静息时心电图正常，而在运动、发热、低钾血症或使用钠通道阻滞剂后才表现出异常心电图变化。

5. SAECG

SAECG检查可描记晚期心室（心房）电活动，其中在QRS波群终末部，ST段内的高频、低振幅、多形性碎裂电活动，称为VLP。VLP分析方法有时域分析、频域分析和时频三维图，临床上以时域分析最为常用。VLP是由于局部心肌缺血、缺氧及病变等所致的电生理特性改变，导致心肌局部除极延迟而形成。传导延迟表明心室内有潜在性的折返径路，为心律失常的主要发生机制。

临床研究表明，VLP 阳性对BrS 诊断的敏感性为89%，特异性为50%，阳性预测率为71%，阴性预测率为78%。

6.药物负荷试验

BrS患者心电图呈特征性表现时诊断较易，但Brugada波在心电图约有40%表现不典型，并且在同一患者中，不同时间及不同状态下Brugada波也有变化。BrS在间歇性、多变性、隐匿性、非经典部位及沉默基因携带时应用钠通道阻滞剂可使其呈现为阳性，提高诊断的敏感性。应用钠通道阻滞剂激发诊断BrS的作用机制可能是钠通道阻滞剂减弱内向离子流和（或）增强外向离子流，人为地加重复极1相的离子流失衡，增加跨室壁电压差，从而J点和ST 段抬高更趋于显著。

7.植入式心电记录器（ILR）

ILR检查为埋入人体左胸皮下从而长期监测心电信号的仪器，通过患者手动触发或系统自动激活进行记录，可高效、安全及长时间监测晕厥的发作，以及恶性心律失常的发生，可在长

达数年的时间内连续记录心电信息，明确室性心律失常与患者反复发作晕厥是否相关，进而为BrS发病机制的研究、制定治疗措施及预测预后等方面提供可靠的资料，是目前诊断BrS 发生恶性心律失常敏感而特异的微创性检查方法。

（二）实验室检测

BrS患者可进行血液生化（如血清电解质、血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶等）和基因突变检测。

（三）心脏超声检查

经胸超声心动图可发现部分患者室间隔、左心室后壁轻度增厚，舒张功能减退，但这些异常表现不具有特异性。

（四）影像学检查

1. 心脏磁共振成像（CMR）

CMR检查是测量左右心室容量、质量及射血分数的金指标。CMR平扫与钆造影剂延迟增强（LGE）成像不仅可以准确检查心脏隐匿的心脏结构异常，而且能识别脂肪组织浸润、心肌细胞退行性变等病变。

2. EPS检查

（1）方法：EPS 应先后对右心室心尖部和右心室流出道两个部位进行刺激，至少3 个基本周长（即S1S1600ms，430ms，330ms），外加3 个早搏刺激，直到最短的联律间期为200ms。

（2）终点：①诱发的室性心动过速绝大多数为PVT，很少诱发出单形性室性心动过速；②能够反复重复诱发出非持续性室性心动过速，非持续性室性心动过速是指每阵6 个周期，室性心动过速持续时间30s；③诱发的非持续性室性心动过速的心室率一般较快，多在200~300 次/ 分。

（3）意义：①EPS 结果阳性是BrS 明确诊断的重要标准之一；②EPS 结果不仅对诊断有价值，对预后判断和危险分层也有一定的意义；③诱发室性心动过速和心室颤动的期外刺激的联律间期一般较短，这与器质性心脏病的EPS 结果不同；④EPS结果阴性时可给予药物后重复上述EPS 检查。

Brugada综合征的诊断

（一）2002 年ESC发布第一届诊断BrS专家共识ESC将BrS心电图表现分为3 型：

1. Ⅰ型Brugada 波

心电图ST 段呈穹隆型下斜抬高，J 波振幅或ST 段抬高≥2mm，伴有T波倒置，其间几乎无等电位线，患者常有致命性室性心律失常发生。

2. Ⅱ型Brugada 波

心电图ST段呈马鞍型抬高，起始部抬高≥2mm，下凹部分抬高≥1mm，T波正向或双向。

3. Ⅲ型Brugada 波

心电图改变介于Ⅰ型和Ⅱ型之间，即ST段呈马鞍型和（或）下斜型抬高＜1mm，J波抬高≥2mm，T波正向。

近年研究发现在原来3型的基础上，提出一种新型的Brugada 波， 即心电图表现为J 波幅度≥2mm，ST 段下斜型抬高≥2mm，T波直立或浅倒置（＜1mm），将其称为0型Brugada波。0型Brugada波与Ⅰ型Brugada波相似，仅0型Brugada波的T 波无倒置或浅倒置，但0型Brugada波目前尚未得到公认。0型Brugada波出现提示患者存在严重的复极异常与心电不稳定，易于发生室性心律失常甚至心室颤动，其预后不良，可能是BrS患者发生心脏性猝死的预警性新指标。

（二）2005年ESC发布第二届诊断BrS专家共识

1.排除其他原因引起心电图异常的情况下，无论是否应用钠通道阻断剂（阿吗啉、氟卡尼、吡西卡尼、普鲁卡因胺等），只要右胸导联（V1 ~V3）＞1个导联出现Ⅰ型BrS表现，并伴以下情况之一，即可诊断为BrS：

①记录到室性心律失常，包括心室颤动、PVT或由EPS诱发室性心动过速、心室颤动；

②阳性家族史：年龄＜45岁家系成员中有猝死或心电图特异性改变者；

③具有心律失常的相关症状：即晕厥发作或夜间极度呼吸困难者。

2.基础情况下，心电图右胸导联（V1 ~ V3 ）＞1个导联出现Ⅱ型或者Ⅲ型Brugada波，应用钠通道阻滞剂后转变为Ⅰ型BrS表现，并且存在一个或多个上述临床表现时，也可诊断为BrS。

（三）2012年心电图诊断BrS新的诊断指标

1. Corrado指数

Corrado指数是指心电图V1或V2 导联QRS-ST 的最高点（J 点）的幅度（STJ）与该点80ms后ST 段幅度（ST80 ）的比值，故又称STJ/ ST80 比值。

Corrado 指数＞1为阳性，为Brugada心电图改变；Corrado 指数＜1，为其他原因引起V1 或V2 导联上出现r′波。

2. β 角

S波上升支与r′波降支之间的夹角称β角，β角＞58°为Brugada心电图改变。

3. r′波三角

高耸的r′波最高点之下5mm处的底线称为r′波三角，底线＞3.5mm为Brugada心电图改变。

（四）2013 年HRS、EHRA 及APHRS 制定了专家共识

2013年HRS、EHRA、APHRS对原发性遗传性心律失常的诊断和治疗发布了专家共识制定了新的BrS诊断标准：当自发出现或使用钠通道阻断剂（阿吗啉、氟卡尼、吡西卡尼、普鲁卡因胺等）药物激发试验后，心电图出现如下两种情况之一均可诊断为BrS。

1. Ⅰ型Brugada 波

右胸导联V1 ~V2（常规位置、上一肋间隙或上2个肋间隙）中，≥1个导联出现ST段下斜型抬高≥2mm，包括自发出现、静脉使用Ⅰ类抗心律失常药物激发试验后出现的Ⅰ型Brugada 波。

2. Ⅱ型、Ⅲ型Brugada 波

右胸导联V1 ~ V2（常规位置、上一肋间隙或上2 个肋间隙）中，≥1个导联出现Ⅱ型、Ⅲ型Brugada 波，静脉使用Ⅰ类抗心律失常药物激发试验后演变成Ⅰ型Brugada 波。

（五）2016 年评分诊断标准

2016年APHRS、EHRA、HRS 及SOLAECE专家在中国上海共同制定了BrS 诊断评分标准，评估了J 波综合征（包括BrS 和早复极综合征）的诊断、鉴别诊断、预后、细胞、离子机制及治疗措施等方面的新概念、新证据。

表2.7　2016 年BrS 诊断的上海共识评分标准

Brugada综合征的鉴别诊断

1. 早复极综合征（ERS）　

ERS 患者心电图显示J点抬高或J波增大，V1 ~V3 导联ST段弓背向下抬高和T波高大而直立。近年研究证实，极少数ERS 患者具有发生室性心律失常、心脏性猝死等潜在风险，其预后不良。

2. BrS 拟表型（BrS phenocopy）

BrS拟表型是指由各种临床状况导致的与BrS 相似的心电图改变，临床状况得到纠正后，心电图改变随之恢复正常。常见的可引起与BrS 相似心电图改变的疾病或因素有：不典型右束支传导阻滞、急性心包炎、肺栓塞、主动脉夹层、低血钾、高血钾、左心室肥大、维生素B1 缺乏及低体温等。

3. 致心律失常型右心室心肌病（ARVC）　

ARVC 好发于青壮年男性，心电图呈右束支传导阻滞，临床上为运动猝死中常见的病因，占年龄＜40 岁猝死的20%，ARVC 临床表现与BrS 有诸多相似之处，因此需要仔细鉴别诊断。

4. 晕厥

晕厥是一种非特异性的临床表现，在临床上血管迷走性晕厥、神经介导性晕厥较为常见，患者多存在明显的发病诱因和前驱症状；而BrS 患者中的心律失常性晕厥没有诱因和前驱症状，持续时间短暂，恢复迅速，常发生在睡眠时，动态心电图及电生理检查有助于鉴别诊断。

本文内容节选自《基因遗传性心血管疾病》（山东科学技术出版社）。医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容，请阅读原版书籍。