Cell子刊 | 唐本忠/潘灵辉/张天富通发现增强乳腺癌免疫治疗新策略

2023-07-23 16:07

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，如何增加其治疗手段及疗效是亟待解决的重要问题。以活性氧（ROS）为基础的抗肿瘤治疗可有效引起肿瘤细胞免疫原性细胞死亡和T细胞浸润，导致全身免疫反应，从而促进肿瘤免疫治疗。然而，如何维持肿瘤部位ROS的长期存在仍然是一个迫切需要解决的重要问题。

2023年7月11日，香港中文大学唐本忠院士、广西医科大学潘灵辉教授及广州医科大学张天富教授共同通讯在Cell Reports Physical Science 在线发表了题为“Platelet-derived exosomes hybrid liposomes facilitate uninterrupted singlet oxygen generation to enhance breast cancer immunotherapy”的研究论文，并被遴选为当期封面文章。该研究设计了一种由血小板外泌体杂化脂质体构成的纳米囊泡，共载聚集诱导的发射光敏剂和氯过氧化物酶，命名为DCHL。DCHL可靶向肿瘤组织，持续产生单线态氧（¹O2），促进全身肿瘤免疫，并在乳腺癌小鼠模型中取得了良好的治疗效果。该研究为后续混合脂质体肿瘤治疗系统的设计提供了一种新的途径。

乳腺癌是导致女性癌症死亡的最主要原因，目前主要的治疗方法有手术、放疗、化疗与靶向治疗。随着免疫治疗机制相关研究的迅速推进，免疫治疗已成为乳腺癌治疗的有效手段之一。大量研究证实：基于活性氧(如光动力疗法、放射治疗、化学动力学疗法、声动力疗法等)的抗肿瘤治疗可以有效地引起肿瘤细胞免疫原性细胞死亡(ICD)和T细胞浸润，从而导致全身免疫反应，是一种提高肿瘤免疫疗效的有效方式。其中，具有聚集诱导发光现象(AIEgens)的光敏剂在光照条件下能有效产生¹O2杀死肿瘤细胞，目前已被用于癌症的治疗。此外，AIEgens还具有制备简单、耐光漂白、荧光特性优异、生物相容性好的优点，在光动力治疗(PDT)领域得到了广泛的应用，展现出潜在的医学应用价值。然而，¹O2的寿命通常很短(<0.04 μs)，作用距离相对有限，大量产生¹O2需要持续光照，这又会造成皮肤损伤等不良副作用。因此，迫切需要探索能够在肿瘤部位连续产生¹O2，从而提高PDT和免疫治疗疗效的新策略。

Cell Reports Physical Science封面

已有研究表明：与传统的¹O2诱导的肿瘤动态疗法相比，酶动力疗法（EDT）因其生产效率高、不受肿瘤缺氧和外加刺激的限制而备受关注，EDT中的氯过氧化物酶(CPO)与过氧化氢(H₂O₂)催化氯化物生成次氯酸(HClO)并形成单线态氧(¹O2)。因此，酶动力疗法也被认为是促进肿瘤免疫治疗的潜在候选疗法。然而，EDT过程受到H₂O₂含量的限制，细胞中H₂O₂含量的受限和谷胱甘肽(GSH)的高含量可有效抑制EDT的抗肿瘤作用，目前迫切需要通过改变肿瘤微环境来增强EDT的效果。值得注意的是，PDT驱动的线粒体电子传递链失效可导致细胞内H₂O₂的生成，光动力疗法产生的¹O2可消耗GSH。

该研究制备了一种新型的聚集诱导发光分子DPDPy，它具有较高的单线态产氧能力和耐光漂白性能。已有研究表明血小板源性外泌体可以靶向肿瘤细胞，将其与脂质体杂交后所形成的载体既具有脂质体的高载药能力，又具有血小板外泌体的肿瘤靶向能力，使其具有较高临床转化潜力。血小板外泌体混合脂质体给药系统（DCHL）中装载了氯过氧化物酶（CPO）和新型聚集诱导发射光敏剂DPDPy并递送到肿瘤部位，可实现连续单线态造氧，增强EDT和肿瘤免疫治疗。

具体来说，DCHL靶向进入肿瘤细胞后，脂质体在光照下被破坏，释放出DPDPy和CPO，DPDPy产生单线态氧，导致线粒体损伤和大量H₂O₂生成。随后，CPO利用H₂O₂和氯化物合成HClO，HClO又与过氧化氢反应形成单线态氧，从而继续引起氧化应激和免疫原性细胞死亡。最后，肿瘤相关抗原可刺激免疫系统，引起树突状细胞(DC)成熟和T细胞活化浸润，引起全身免疫反应。小鼠皮下双侧肿瘤模型、肿瘤复发和再激发模型的实验结果表明：DCHL系统治疗原发肿瘤可导致远处肿瘤的明显抑制，但小鼠淋巴结中活化的树突状细胞数量和远处肿瘤中的CD8⁺T细胞数量均显著增加；手术切除肿瘤后，血液中中枢记忆T(TCM)细胞数量明显增加，可显著延缓肿瘤再激发和复发。因此，DCHL系统可为后续混合脂质体肿瘤治疗系统的设计提供一种新颖的策略思路，具有较高的临床应用潜力。

原文链接： https://www.cell.com/cell-reports-physical-science/fulltext/S2666-3864(23)00289-8

来源：iNature

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