为何男性比女性更容易患肾病？Cell子刊论文揭示雄激素是幕后黑手

来源：生物世界

作者：王聪

在哺乳动物（包括人类）的不同性别中，他们的器官表现出不同的生理、疾病易感性以及损伤反应。例如，相对来说，男性更容易患肾脏疾病，而女性的肾脏能够更有效地低于疾病和伤害。这种性别差异背后的原因有哪些？

2023年9月5日，加州大学洛杉矶分校、南加州大学的研究人员在 Cell 子刊 Developmental Cell 上发表了题为：Direct androgen receptor control of sexually dimorphic gene expression in the mammalian kidney 的研究论文。

这项研究表明，肾脏中的基因活性存在着显著的性别差异，尤其是在近端肾小管。通过对雄性小鼠的阉割和重新注射雄激素睾酮，研究团队揭示了雄激素睾酮可能是雄性更易患肾脏疾病的罪魁祸首。

该研究揭示了雄激素睾酮驱动雄性和雌性小鼠肾脏差异的机制，描述了降低睾酮（阉割或敲除雄激素受体）如何使肾脏器官“女性化”并提高其“弹性”，该研究还发现，热量限制饮食可以通过降低睾酮水平，达到类似于阉割或敲除雄激素受体的效果，减轻某些类型的小鼠肾脏损伤。

论文通讯作者、南加州大学的 Andy McMahon 教授表示，通过探索男性和女性肾脏在发育过程中如何出现差异，我们可以更好地了解如何解决肾脏疾病患者的性别相关健康差异。

在这项研究中，熊凌云和刘静等人确定了雄性和雌性小鼠肾脏中1000多个具有不同活性水平的基因。这种差异在肾脏中的近端肾小管中最为明显，而这一部分负责将葡萄糖和氨基酸等大部分营养物质重吸收到血液中。

这些基因活性的性别差异大多是在小鼠进入青春期时出现，在它们达到性成熟时变得更加明显。因为女性的肾脏在面对疾病或损伤时表现得更好，研究团队对肾脏的基因活性如何变得“女性化”或“男性化”很感兴趣，而这项研究显示，雄激素睾酮似乎是罪魁祸首。

为了使雄性小鼠的肾脏“雌性化”，研究团队使用了两种不同的策略，一种是在青春期前阉割雄性小鼠，从而降低它们的天然睾酮水平；另一种是去除对雄激素做出反应的细胞感受器——雄激素受体（Androgen Receptor，AR）；这两种策略同样有效。

通过单细胞多组学分析，研究团队确定了小鼠肾脏中介导近端肾小管对雄激素受体活性反应的潜在顺式调节区域和协同因子，揭示了雄激素受体介导了对近端肾小管的基因活性调控。

有趣的是，该研究发现，三个月的热量限制（Calorie Restriction，CR），这是一种间接降低雄激素睾酮的方法，产生了类似的效果。因此，热量限制也能够减轻某些类型的小鼠肾脏损伤。

为了让被阉割的雄性小鼠的肾脏重新变得雄性化，只需给这些小鼠注射睾酮。同样的，注射睾酮也能让青春期前摘除除卵巢的雌性小鼠的肾脏表现出一些雄性化特征。

研究团队还用小鼠肝脏做了一些类似实验，结果显示，尽管肝脏也显示出与性别相关的差异，但驱动这些差异的激素和潜在因素与在肾脏中发挥作用的激素和因素非常不同。这表明，这些与性别有关的器官差异是在进化过程中独立出现的。

接下来，研究团队进一步在人类中验证了这些发现，他们分析了来自男性和女性的捐赠的肾脏及活检样本，结果显示，在人类中，男性和女性的肾脏同样存在着基因活性差异，而且其中一些差异基因在人类和小鼠中是重合的。

论文通讯作者 Andy McMahon 教授表示，还需要更多的工作来进一步探索正常人类肾脏与性别有关的差异，考虑到男性和女性肾脏疾病和损伤的不同结局，这一研究方向对于最终缩小这些性别相关健康差异的差距具有重要意义。

论文链接：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00406-9