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影像组学+免疫治疗=Radiology?回味经典,开创未来!

影像组学+免疫治疗=Radiology?回味经典,开创未来!

公众号新闻


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整体感知

 

1

题目要素拆解

        

文章题目提供了三条信息:

1)预测变量:治疗前CT影像组学

2)结局:免疫治疗的响应(响应与否,二值变量)

3)研究对象:多癌种晚期实体瘤(如乳腺、宫颈、胃肠道等)

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文章基本信息

        

杂志

Radiology

分区

1区

IF

19.7

发表时间

2021.04.01

      

3

核心要素

        

研究对象(P):接受抗PD-1/PD-L1药物治疗的晚期实体瘤病人 (n = 198)
预后模型(I/C):ElasticNet模型构建的影像组学signature
结局指标(O):是否产生治疗响应,以及病人的总生存期(OS)
研究类型(S):回顾性队列研究,治疗响应预测类型
研究目的:开发基于治疗前增强CT的影像组学特征,用于预测晚期实体瘤对于免疫治疗的治疗响应。
本文对产生治疗响应的定义:治疗后5个月的稳定疾病(Stable disease)或者产生部分或完全响应(partial or complete response,根据RECIST 1.1)。

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变量分析


预测变量(X):影像组学signature
结局变量(Y):  是否产生治疗响应
协变量(Z):血液指标(红细胞、白细胞、中性粒细胞、血小板、血清蛋白、乳腺脱氢酶)、转移器官数量


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研究背景


临床问题:免疫治疗为癌症的治疗带来了希望,如何找到适用于免疫治疗的病人群体,并避免产生副作用,是需要考虑的重要问题。
目前方法不足:目前临床上通常根据PD-L1的表达水平、微卫星不稳定状态以及肿瘤突变负荷来预测免疫治疗的响应,这些方法是侵入式的,同时对肿瘤的全貌刻画不足。
本文解决方式:基于此,作者使用治疗前CT影像构建标志物来预测晚期实体瘤病人对于免疫治疗的响应以期为临床诊治决策提供参考。

         

2


模型构建

1

workflow展示



Figure 2

我们先来看一下流程图 (Figure 2),这一研究主要分为以下几个部分:
    ① VOI分割(病灶分割)
    ② 特征提取(一阶统计学特征、形态学特征、纹理特征)
    ③ 特征选择(ICC+ElasticNet)
    ④ 模型构建与评价
    ⑤ 生物意义评价


2

纳入排除标准建立 


第一部分:文章方法部分解读
纳入标准
    ① 接受抗PD-1或PD-L1免疫治疗
    ② 有治疗前增强CT影像
    ③ 肿瘤区域较大且无伪影
    ④ 临床数据完整
排除标准
    ① 入组前已接受免疫治疗
    ② 无增强CT影像
    ③ 肿瘤区域有伪影
    ④ 囊性病灶或内部有空洞
    ⑤ 在拍CT前已做活检

详见Figure 1:


Figure 1


第二部分:PICOS原则梳理
P:
    年龄:不限制(本文中年龄29-91岁),作者并未对年龄进行限制;
    性别:不限制;
    疾病状态:初次治疗;
    疾病分期:晚期(advanced tumor);
    治疗方案:抗PD-1或PD-L1单药治疗(anti–PD-1 or PD-L1 monotherapy);
    诊断标准:病理诊断;
I/C:
    影像设备:增强CT;
    靶区:肿瘤区域;
    影像检查时间点:术前;
    层厚:1.25 – 5 mm(取决于设备);
O:
    治疗响应:治疗后5个月的稳定疾病(Stable disease)或者产生部分或完全响应(partial or complete response)


第三部分:纳排及分组结果
最终,共纳入4个队列的198名患者,并从中获得增强CT影像数据、病理特征及临床特征资料:

Cohort 185例患者,236个病灶,用作训练集

Cohort 246例,140个病灶,用作测试集

Cohort 347例患者,104个病灶,用作测试集

Cohort 420例患者,20个病灶,用于生物验证

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图像分割(+图像预处理)


分割过程由具有 10年CT图像解读经验的医师执行,使用3D Slicer软件(version 4.8.1)。医师对病人的临床结局是未知的。


4

特征提取(+数据预处理) 


特征提取
工具:使用Pyradiomics工具包(version 2.2.0)
特征类型+提取结果
    最终获得了105个特征,包括13个形态学特征,18个一阶统计特征,74个纹理特征(22个灰度共生矩阵GLCM、15个灰度依赖矩阵GLDM、16个灰度大小区域矩阵GLSZM、16个灰度游程矩阵GLRLM、5个邻域灰度差矩阵NGTDM)。
数据预处理
特征类型+提取结果
    对训练集上提取的特征值进行z-score()标准化处理;然后使用训练集上求得的平均值和标准差值对测试集的特征值进行标准化处理。

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特征选择

 
特征一致性评价
    分别针对不同设备和不同观测者之间的可重复性,随机选择70例病人进行二次分割,利用组内相关系数ICC评估提取特征的可重复性,ICC≥0.7),相关系数较高的影像组学特征被保留到下一阶段进行分析。
    最终保留了26个影像特征,详见下表:

a.ICC1 corresponding to intraconvolution kernel reproducibility.

b.ICC2 corresponding to interconvolution kernel reproducibility

c.ICC3 corresponding to interobserver reproducibility.

(原文Table E5)


特征选择
    利用“glmnet” 和R包构建ElasticNet,通过10折交叉验证调节参数λ,保留具有非零系数的特征。
    最终从上一步的26个特征中选择出14个影像特征。

原文的Table 2对选择得到的各特征及其权重做了详细展示

注:由于一个病人可能存在多个病灶,对于每个病人,其Radscore为各个病灶Radscore的平均值。

Radiomics-clinical signature
    为了构建影像+临床指标组合的标志物,作者对Radscore和病人预后的临床预测因子(此处为血液指标)进行单变量Cox回归分析(Table E6),挑选具有统计学意义且对病人预后有益的因子作为clinical变量,与Radscore一同构建了radiomics-clinical signature,其权重也在Table 2中做了展示。此外,也可以单独构建clinical-only signature。

Table E6

6

模型建立

  
    除了预测免疫治疗的响应外,作者还分别使用Radscore和radiomics-clinical score构建Cox模型预测病人的总生存期(OS),用于评估各个标志物对于病人预后的指示作用。

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模型评价

1

预测模型的评价

  
radiomics, radiomics-clinical 和 clinical-only signature的预测表现:
Table 3展示了每个标志物预测效果的数值评测指标

Figure 3和S1展示了每个标志物预测效果的ROC曲线


(从左到右依次为:radiomics, radiomics-clinical 和 clinical-only signature)

结果显示
    影像组学标志物的预测效果好于临床指标,同时影像组学结合临床指标相比单独使用影像组学有助于提升预测效果。

2

预后模型的评价

  

Figure 4展示了cohort 1-3中Radscore与病人预后的关联

结果显示
    影像组学标志物Radscore的与病人的预后之间存在显著关联,且这种关联具有良好的多中心重复性。
Table 4展示了cohort 1-3中Radscore以及radiomics-clinical score预测病人OS的HR、显著性p值和C-index

结果显示

    影像组学标志物Radscore总体来说是病人OS的显著预测因子。在结合临床指标后,多中心可重复性更好,且预测OS的C-index有所提升。

Figure 5展示了cohort 2和3根据Radscore分组后病人的生存曲线

结果显示
    根据影像组学标志物Radscore对病人进行分组(阈值:0.45),两组病人的OS差异显著,且具有多中心重复性。

3

生物学意义

     

Figure 6展示了Radscore与细胞毒性免疫表型 (cytotoxic immunotype) 之间的关联


结果显示

    根据影像组学标志物Radscore将cohort 4病人分为两组,组间细胞毒性表型没有显著差异。

Figure E2展示了Radscore与肿瘤浸润性淋巴细胞 (TIL) 之间的关联

结果显示
    根据影像组学标志物Radscore将cohort 1+cohort2的部分病人分为两组,组间的肿瘤浸润性淋巴细胞没有显著差异。

4


全文总结



1

一句话文章总结 

本文基于术前增强CT的影像特征,开发了用于预测晚期实体瘤的免疫治疗效果的影像组学标志物,并说明了结合临床特征有助于提升预测效果。


2

优点 

可能你有些不敢相信,这篇文章应用的是如此经典的影像组学套路,就发表在了影像顶刊Radiology。文章是做到了什么让整个过程给人感觉更具高级感呢?


我认为原因在以下几点:
① 螃蟹吃得早。免疫治疗是近年来兴起的肿瘤新疗法之一,作者及时抓住了这一风口,选取影像作为切入点,构建了影像组学和免疫治疗响应之间的关联。属于影像+免疫治疗中的早期研究成果。
② 研究的广度。本文的主要目标是预测免疫治疗的响应(二值),但也研究了影像标志物预测预后的能力,同时分析了其与肿瘤生物特征之间的关联。疗效、预后和生物验证占全了,虽然每部分挖掘的深度有限,但广度是值得我们学习的。
③ 套路应有的步骤,文章基本都具备了,实现了比较完整的论述;
④ 与同样具备完整套路的文章相比,文章的数据展示做的比较好。对于主线的分类任务,本文不仅给出了预测的AUC,还详细地列出了sensitivity, specificity等量化评估指标,使明明比较骨感的流程看起来很丰满,也说明了文章对于各种临床场景(比如对sensitivity要求高)的适用性。
3

局限性  

从文章总体的内容来看,做的比较规范、系统,质量佳,是个学习的好的模板。本文对于分类、预后和生物验证都有涉及,工作量较大。


但从玩法上来说,本文也有一些可提升之处:
① 从信息获取的层面来说,只用了病灶本身的特征,而没有使用病灶外围的特征(peri-tumor features),这一点作者在Discussion中也提到了。
② 从算法设计的层面来说,本文涉及到了同一病人多病灶的情况,采用了求平均的方法统一病灶和病人两个尺度的信息。这种情况可以考虑使用深度学习,用端到端的CNN模型来自动提取特征,不仅能够提取每个病灶的信息,还可以实现病灶间的信息融合。
③ 从临床意义的层面来说,本文对于预后的探索使用了病人的OS,其受到其他临床因素的干扰较大。后续研究也可以结合DFS、PFS等生存期,探索影像组学对于不同临床终点的指示价值。


4

 可行性

表明影像组学的牛逼,并且告诉大家这个研究是实实在在可以实现的。

 

本研究不到200例,单中心的数据,发到Radiology杂志,着实令人羡慕。对于使用套路来研究某一临床问题来说,时效性非常重要,而从影像组学入手开展队列研究向来是一条不错的路径。与此同时我们也要注重积累,提升对影像组学在临床问题中应用的敏感度,这样才能在机会到来时牢牢地抓住!


!

结语 

好啦,本期的文献分享到这里,对于追求顶刊的小伙伴是不是又一次的冲击呢?继续跟紧君莲数据库的平鑫而论专栏,我们下期见吧~~




参考文献

[1] Ligero M, Garcia-Ruiz A, Viaplana C, et al. A CT-based Radiomics Signature Is Associated with Response to Immune Checkpoint Inhibitors in Advanced Solid Tumors. Radiology. 2021;299(1):109–119. doi: 10.1148/radiol.2021200928.

[2] Sun R, Limkin EJ, Vakalopoulou M, et al. A radiomics approach to assess tumour-infiltrating CD8 cells and response to anti-PD-1 or anti-PD- L1 immunotherapy: an imaging biomarker, retrospective multicohort study. Lancet Oncol 2018;19(9):1180–1191.


END
撰文丨外简
审核丨鑫仔
排版丨阿洛

平鑫而论专栏

平平无奇的病理组学套路,是什么让它发到Nature子刊?

多种机器学习分类器影像组学+二分类问题就能发在欧放?OMG!

影像组学+外部验证?2区起步不是梦!

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