Hi，大家好，我是小Q近几年，自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK）成为抗肿瘤免疫的焦点，也成为国自然的热点。NK细胞疗法在临床前和临床研究中占据很大份额。一些具有里程碑意义的综述强调了目前基于NK细胞的免疫治疗方法[1-3]。以下内容聚焦三种方法[4]：（1）利用细胞因子来扩增NK细胞；（2）过继转移未经处理/未修饰的NK细胞；（3）过继转移基因编辑/修饰的NK细胞。临床前和临床研究表明，细胞因子IL-2、IL-15、IL-12和IL-18单独或与其他药物连用可以促进NK细胞的分化、增殖和活化。体外，IL-2或IL-15可以促进NK细胞的扩增。目前临床前和临床研究中最常用的增强NK细胞毒性的细胞因子是IL-2。一项3期临床试验显示，抗GD2单抗与IL-2、GMCSF和异维A酸联合，能够延长复发和难治性神经母细胞瘤患者的无事件生存率。然而，高剂量IL-2可诱导IL-2亲和受体IL-2Rαβγ的表达，进而诱发IL-2的新变体，称为“IL-2超级因子”(super-2)，super-2能够增加NK细胞IL2/15R亚基的亲和力。IL-15是另一种用于NK细胞免疫治疗的细胞因子，被认为是IL-2的优良替代品，因为它特异性地激活未成熟和成熟NK细胞。有几项临床试验正在探索rhIL-15与抗体联合使用的疗效。ALT-803是IL-15的强激动剂，临床试验正在开展ALT-803与T细胞、NK细胞疗法联合的效果。NK细胞可通过多种机制杀死靶细胞，因此，多项临床前和临床研究关注NK细胞的过继转移。NK细胞的获取途径包括：自体NK细胞（来自同一供体的细胞）、异体NK细胞（来自不同供体的细胞）、NK细胞系、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的NK细胞、脐带血（UCB）衍生的NK细胞。自体NK细胞的过继转移已用于结肠癌、淋巴瘤、肺癌和乳腺癌患者的临床治疗，但疗效有限，因为癌症患者来源的NK细胞处于免疫抑制状态，功能受损，抗肿瘤效应活性有限。相比之下，PBMC体外诱导的同种异体NK细胞具有较好的活性。因此，多项临床试验研究同种异体NK细胞在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中的作用。NK细胞系NK-92、NK- YS、NKG、YTS、YT、NKL等，能够在体外快速增值，其中，NK-92是唯一用于临床试验的细胞系。NK-92细胞的安全性已在各种临床试验中得到评估。然而，NK-92细胞的临床疗效很弱，主要因为其在体内的稳定性较差。为了克服这一缺点，一种被称为高亲和力自然杀伤细胞(haNK)的NK-92细胞系被开发出来，这种变异细胞系可以产生抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，并且在培养过程中不需要补充IL-2。NK细胞也可以从人多能干细胞(hPSCs)中获得，其中包括诱导多能干细胞(iPSCs)和人胚胎干细胞(hESC)。由干细胞生成的NK细胞具有很强的增殖能力，其增殖能力与原代NK细胞相似，这使它们成为临床应用的潜在候选者。脐带血来源的NK细胞近年来因其在NK细胞过继转移中的应用而受到越来越多的关注。最近的研究表明，冻存不影响脐带血来源NK细胞的效应功能，因此这些细胞可以有效地用于NK细胞治疗。CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体T细胞）疗法有三方面的局限：（1）针对实体瘤的疗效局限：CAR-T疗法在血液瘤患者的治疗中疗效显著，但在实体肿瘤中疗效受限，原因是免疫抑制性的肿瘤微环境诱导了免疫效应细胞的耗竭，其中包括PD-1/PD-L1通路介导的免疫抑制。（3）不良反应常见：包括移植物抗宿主病(GvHD)、细胞因子释放综合征。用CAR对NK细胞进行基因修饰获得CAR-NK，相对于CAR-T，在实体瘤治疗中有三方面的优势：（3）NK细胞产生的细胞因子是IFNγ和GMCSF，它们不促进细胞因子释放综合征。CAR-NK的基本结构设计与CAR-T相似。它包括嵌合抗原受体、跨膜铰链区和共刺激信号域。目前CAR已经更新了四代。第一代CAR含有CD3ζ结构域，第二代和第三代CAR含有共刺激分子，如4-1BB、CD28和CD134，第四代CAR具有分泌IL – 12的能力。神经母细胞瘤中，嵌合了CAR的NKG2D.ζ NK能够靶向MDSC。几种针对不同抗原的CAR-NK细胞已经开发出来，并针对实体瘤进行了临床前和临床评估。尽管CAR-NK在理论上具有多种优势，但仍然面临诸多挑战。MDSC等免疫抑制性细胞降低了NK细胞疗法在实体瘤中的疗效。3.5 联合治疗新思路：NK疗法与MDSC靶向疗法联合如果将靶向MDSC的策略与NK细胞免疫疗法有机结合，将有望增强NK细胞的细胞毒性潜能。前期推文提到，MDSC如何抑制T细胞的，就会如何抑制NK细胞，因此，靶向抑制MDSC，能够同时活化T细胞和NK细胞，激活天然免疫和适应性免疫应答。关注小Q，我们下期介绍~参考文献
[1] F. Fang, W. Xiao, Z. Tian, NK cell-based immunotherapy for cancer, Seminars in Immunology, 31 (2017), pp. 37-54.
[2] W. Hu, G. Wang, D. Huang, M. Sui, Y. Xu, Cancer Immunotherapy Based on Natural Killer Cells: Current Progress and New Opportunities, Frontiers in Immunology, 10 (2019), p. 1205.
[3] J.A. Myers, J.S. Miller, Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy, Nature Reviews. Clinical Oncology, 18 (2021), pp. 85-100.
[1] S. Joshi, A. Sharabi, Targeting myeloid-derived suppressor cells to enhance natural killer cell-based immunotherapy, Pharmacology & Therapeutics, 235 (2022).
