Nature | 减少T细胞的压力或能更好地治疗癌症患者

即使是杀伤性T细胞（专门的免疫细胞）昼夜不停地寻找并摧毁癌细胞，这也会让其变得筋疲力尽，如果科学家们能理解为何杀伤性T细胞会变得耗竭，那么他们或许就能创造出更具韧性的抗癌细胞。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Beta-1 Adrenergic Receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion”的研究报告中，来自Salk研究所等机构的科学家们通过对小鼠和人类组织样本中多种癌症类型进行研究，发现了T细胞耗竭和机体交感压力反应（“战斗或逃跑”）之间的关联，此外，他们还发现，杀伤性T细胞和交感压力反应激素之间的相互作用或许能被β阻滞剂（一类在人类机体中用来控制血压和心率的药物）来抑制，从而产生能更加有效抵御肿瘤的杀伤性T细胞。

文章中，研究热人员建立了交感压力反应和免疫系统如何对癌症产生反应之间的新型关联，此外，他们还证明了，将β阻滞剂与当前免疫疗法结合后或能通过增强杀伤性T细胞的功能来改善癌症的治疗。研究者Susan Kaech教授说道，毫无疑问，免疫疗法彻底改变了癌症患者的治疗，但仍然有很多患者的治疗效果不佳，发现我们的神经系统能抑制摧毁癌症的免疫细胞的功能，或许能为思考如何恢复肿瘤中T细胞的功能开辟了全新的路径。交感神经系统主要负责介导机体的压力反应，即“战斗或逃跑反应”。然而，研究人员并不清楚机体神经如何调节抵御感染或癌症的免疫反应。

这项研究中，研究人员重点研究了支配机体器官的交感神经，其能产生信使激素去甲肾上腺素，这是一种压力激素；随后研究人员利用来自小鼠和人类组织样本中的多种癌症和慢性疾病模型进行研究来分析杀伤性T细胞何时以及如何被交感神经所影响。结果发现，交感神经能产生去甲肾上腺素，其能通过利用名为ADRB1的受体与杀伤性T细胞相结合，被耗竭的杀伤性T细胞要比其功能对应物表达出更多的ADRB1受体，从而就能允许T细胞倾听神经所释放的去甲肾上腺素。

减少T细胞的压力或能更好地治疗癌症患者。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06568-6

为了测试是否杀伤性T细胞的耗竭能被阻止，研究人员测试了两种阻断去甲肾上腺素与ADRB1相互作用的方法，要么完全移除ADRB1，要么利用β阻滞剂来损伤ADRB1的功能，从而就会产生更多功能性的杀伤性T细胞来更好地摧毁癌细胞。研究者发现，耗竭的T细胞并不能从远处“倾听”神经，但却能在组织中聚集在它们周围，令人惊讶的是，ADRB1受体能为T细胞提供关键指令来迁移到神经附近，这反过来就会抑制其功能，并使其在对抗癌症方面变得更差。研究者认为，肿瘤的神经支配是肿瘤免疫学中一个研究不足的领域，目前的研究发现，神经会促进肿瘤中T细胞的耗竭过程，而且随着时间推移，T细胞也会变得疲惫不堪，并在抵御肿瘤的战斗中变得不那么强大；如果研究人员能解开神经抑制机体应对癌症的免疫反应背后的细节，以及耗竭的T细胞如何向神经组织移动，或许他们就会开始治疗性地靶向这一过程了。

研究人员希望能扩大他们对耗竭的T细胞环境的理解，从而更好地理解为何压力会让我们变得更重；研究者Globig说道，我们或许能找到一条新路径，这样就能利用β-阻滞剂来创造出更多的韧性杀伤性T细胞从而抵御耗竭并更好地帮助抵御癌症。由于β-阻滞剂如今在临床上已经被广泛使用了，研究人员也希望能在肺癌患者机体中尽快实施并尽快提出新型的抗癌策略，通过与临床医生合作，研究人员就希望能研究更多人类癌症患者机体的组织样本，从而丰富研究发现，并提供β-阻滞剂在癌症疗法中的有效性的进一步证据。

综上，本文研究中，研究人员揭开了一种新机制，即通过阻断CD8+ T细胞就能恢复机体的抗肿瘤能力。

原始出处：

Globig, AM., Zhao, S., Roginsky, J. et al. The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-06568-6