Nat Immunol |利用改良的CAR-T细胞提高癌症免疫疗法的疗效

CAR-T细胞是个性化癌症疗法之一，自2018年起已在欧洲的专业中心使用。在这种复杂的疗法中，从癌症患者的血液中提取免疫细胞，更准确地说，是T细胞，在实验室中对它们进行基因改造，使之表达识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），然后将它们重新给送到患者体内。这种受体有助于 T 细胞识别并杀死癌细胞。因此，这种疗法可以利用人体自身的细胞永久性地消灭癌细胞。

CAR-T 细胞疗法是许多血癌、骨髓癌或淋巴腺癌患者在化疗等其他疗法无效时的最后希望。这种原本非常有效和安全的细胞疗法的一个限制因素是，在这个过程中使用的CAR-T 细胞很快就会进入衰竭状态。

在一项新的研究中，来自德国弗莱堡大学的研究人员如今能够在临床前动物模型中阻止CAR-T 细胞进入衰竭状态，从而显著提高治疗效果。相关研究结果于2023年11月6日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Harnessing CD3 diversity to optimize CAR T cells”。

简化的 T 细胞受体

CAR 的功能就像一种传感蛋白，T 细胞通过它来识别癌细胞表面的特征。人工合成的 CAR 包含天然 T 细胞受体（TCR）的部分成分，但其结构相比之下已大大简化。CAR 只有TCR的四个不同的传递可触发未经修饰的 T 细胞激活免疫反应的信号的亚基中的一个。

论文通讯作者、弗莱堡大学的Susana Minguet博士解释说，“药物监管机构批准上市的 CAR 都使用所谓的ζ链，一旦 CAR 与癌细胞表面结合，它就会触发 T 细胞特别强烈的激活。T 细胞受体的其他三条信号传导链---γ、δ和ε---是否也能用于 CAR 还没有得到研究。”

Minguet博士和弗莱堡大学的Wolfgang Schamel博士正在研究 T 细胞受体的各种亚基如何传递信号以触发免疫反应。

含有CD3δ/ε/γ细胞质胞内结构域的CAR优于含有ζ链的CAR。图片来自Nature Immunology, 2023, doi:10.1038/s41590-023-01658-z。

在这项新的研究中，这些作者制造了四种类型的CAR-T细胞，每种CAR-T细胞都表达一种携带这四个信号传导亚基中一个的CAR，并在白血病小鼠模型中进行了测试。Schamel 解释说，“令人吃惊的是，临床应用的CAR-T细胞所使用的ζ链的抗肿瘤效果低于其他三个结构域：γ、δ和ε链。这些结构域对白血病模型中癌细胞的消除效果明显更好。”

强烈激活存在缺点

这些作者对这一结果的解释是，虽然ζ链向T细胞传递了强烈的激活信号，但这也会迅速让它们进入衰竭状态。

Minguet解释说，“这就好像我们让T细胞以最快的速度跑一场超级马拉松。”与此相反，在这项新研究中显示出最佳疗效的δ链在激活T细胞的同时会触发抑制信号。Minguet说，“这能让T细胞以最佳速度运行。”

Schamel总结道，“我们的研究结果表明，使用其他信号结构域之一而不是ζ链的CAR可以减轻或避免现有CAR-T细胞疗法的缺点。”他们作出结论：在开发新的CAR疗法时应考虑能实现更平衡免疫反应的策略。

参考资料：

Velasco Cárdenas et al. Harnessing CD3 diversity to optimize CAR T cells. Nature Immunology, 2023, doi:10.1038/s41590-023-01658-z.

Improving the efficacy of cancer immunotherapy with modified CAR-T cells
https://kommunikation.uni-freiburg.de/pm-en/press-releases-2023/improving-the-efficacy-of-cancer-immunotherapy-with-modified-car-t-cells