Molecular Therapy | 浙江大学研究团队通过融合超抗原以提高T细胞衔接器在实体瘤中的疗效

T细胞衔接器（T cell engager, TCE）是一种能同时结合肿瘤抗原和T细胞CD3ε抗原的双特异性抗体，可招募T细胞特异性杀伤肿瘤细胞，在一些血液瘤中展现出良好的临床效果。T细胞是TCE发挥活性的核心效应细胞，其活性被认为是TCE疗效最关键的影响因素之一。然而，实体瘤中复杂、多变的微环境导致T细胞的功能受到严重抑制，造成TCE难以有效地激活T细胞，很大程度限制了TCE疗法在实体瘤中的疗效。因此，保持TCE肿瘤特异性的同时增强其激活T细胞的能力，是提高TCE临床效果的重要途径之一，但是目前在临床实践中缺乏有效策略。

针对这一问题，浙江大学药学院、智能创新药物研究院团队提出了强效免疫激活剂（超抗原）和TCE协同增效的新思路，设计了融合超抗原金黄色葡萄球菌肠毒素A（SEA）的新型TCE，为提高TCE临床疗效提供潜在策略。该研究近日以“Superantigen-fused T cell engagers for tumor antigen-mediated robust T cell activation and tumor cell killing”为题在Molecular Therapy期刊发表。论文第一作者为浙江大学药学院、智能创新药物研究院赵文彬博士和沈莹博士，陈枢青教授和周展副教授为论文通讯作者。

团队利用SEA能高效刺激T细胞激活与增殖的特点，设计了SEA融合的TCE（图1），其与抗原阳性肿瘤细胞及外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）共孵育后，杀伤肿瘤活性显著强于其他对照分子，且其活性依赖于肿瘤抗原的表达。进一步研究发现，SEA融合的TCE能够显著促进T细胞表面激活标志（CD69和CD25）的表达，进而刺激T细胞大量增殖并分泌IFN-γ 、IL-2和granzyme B等多种细胞因子杀伤阳性肿瘤细胞，提示SEA融合的TCE特异性抗肿瘤活性的提高主要源于抗原依赖的T细胞强效激活与增殖。

图1 SEA融合的TCE设计

为深入探究SEA增强TCE活性的机制，团队在阳性肿瘤细胞存在下，将PBMCs分别与SEA融合的TCE或TCE共孵育后的基因表达变化进行分析，发现SEA融合的TCE显著上调CD69, CD25和 granzyme B等T细胞活化相关基因的表达，同时显著下调VSIG4等免疫检查点基因的表达，且SEA融合的TCE组与TCE组在趋化功能方面存在显著差异，提示SEA融合TCE有潜在增强T细胞浸润的能力。

此外，团队通过多个荷瘤小鼠模型表明SEA融合的TCE与对照组相比具有更好的抑瘤效果与更高的生存率，其中人源CD3ε转基因小鼠的荷瘤模型表明SEA融合的TCE所产生的细胞因子风暴并不强烈，提示SEA融合的TCE在体内具有较好的抗肿瘤活性及良好的安全性。

综上，该研究设计了新型SEA融合的TCE，其不仅具备超抗原强大的T细胞激活能力，还保留了TCE对肿瘤抗原的依赖性，实现了两种药物优势的巧妙结合，并证明其在体外和体内具有良好的特异性抗肿瘤活性。此外，SEA融合的TCE还可以诱导T细胞趋化信号的激活，这可能促进T细胞的浸润，并进一步为改善实体瘤中TCE的疗效提供保障。

原文链接：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(23)00674-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1525001623006743%3Fshowall%3Dtrue