【模板】Nature：食物中反式异油酸重塑CD8+ T细胞，增强抗肿瘤免疫力；抗癌植物药验证，都可以这么做！

2023-12-09 02:12

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：trans-vaccenic acid；免疫调节；Nature

膳食来源的营养素通过提供能量和生物合成构件以及作为调节分子发挥作用，与人体生理密不可分。然而，人体内循环营养物质影响特定生理过程的机制在很大程度上仍然未知。

2023年11月22日，美国埃默里大学Jing Chen团队在Nature上发表了一篇关于TVA重塑CD8⁺ T细胞和抗肿瘤免疫力的研究论文，报道了膳食TVA促进肿瘤浸润和效应CD8⁺ T细胞的细胞毒性功能，从而增强体内抗肿瘤免疫。

大约有633种循环的“营养素”，包括无机化合物、有机代谢产物、脂质、膳食补充剂和蛋白质。研究者用于细胞筛选的血液营养库包含255种可商购的化合物。初始筛选用于鉴定增强CD3和CD28抗体（anti-CD3/CD28）刺激的Jurkat T细胞活化的营养物质。

研究者发现，TVA处理增强了由共培养的小鼠pmel-1特异性T细胞介导的小鼠黑色素瘤B16F10细胞的细胞毒性，而TVA不改变B16V10细胞的增殖或凋亡，表明TVA通过T细胞发挥作用。

此外，与用对照饮食喂养的小鼠相比，用富含TVA的饮食喂养的同基因小鼠中免疫原性B16F10细胞的肿瘤生长潜力显著减弱。

对具有额外代表性标记物的肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞的进一步分析显示，膳食TVA通过增加细胞因子水平来促进CD8⁺ T细胞功能，细胞因子水平包括IL-2、IFNγ和TNF、增殖标记物Ki-67、共刺激受体ICOS和溶细胞分子GZMB，以及干细胞样CD8⁺ T细胞生存标志物TCF1，但降低了耗竭标志物TOX的表达水平。

研究者使用整合的时间机制研究探讨了TVA对人或小鼠原代CD8⁺ T细胞的影响，包括：（1）酮肟辅助单链DNA测序（KAS-seq）方法，以确定初始（20min-2 h） TVA通过捕获全局转录动力学对细胞的影响；（2）磷酸抗体阵列早期鉴定（40 min–24 h）细胞信号变化；和（3）RNA测序方法，用于全转录组分析。从基因组规模的KAS-seq结果中对顶级改变基因体的功能富集揭示了TVA处理的CD8⁺ T细胞中顶级富集本体的GPCR活性。

研究者整合的时间基因组学和蛋白质磷酸化分析表明，细胞表面受体GPR43是TVA的靶点。GPR43（也称为游离脂肪酸受体2（FFAR2））是一种短链脂肪酸（SCFA）结合G蛋白偶联受体（GPCR），由其激动剂激活，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，这些是肠道微生物群中常驻细菌在膳食纤维发酵过程中产生的SCFA。GPR43与Gαi和Gαq耦合。GPR43被认为通过介导包括丙酸盐在内的SCFA激动剂的功能而参与抗炎。

为了鉴定TVA的GPCR靶标，研究者通过siRNA介导的基因敲低筛选了六种已知的脂肪酸结合GPCR，包括GPR40、GPR41、GPR43、GPR84、GPR119和GPR120。其中，只有GPR43的敲低消除了原代小鼠CD8⁺ T细胞中TVA增强的TNF水平。进一步的分析证实，敲低原代小鼠CD8⁺ T细胞中的GPR43导致cAMP、p-CREB和p-STAT1水平增加，以及小鼠原代CD8⁺ T淋巴细胞中TNF和IFNγ增加，这些细胞不能被TVA处理进一步激活。

编者按：

本研究的临床意义

研究者使用基于血液营养化合物库的筛选方法来证明膳食反式异油酸（TVA）直接促进体内效应CD8⁺ T细胞功能和抗肿瘤免疫。

TVA是母乳中富含的反式脂肪酸的主要形式，但人体不能内源性产生TVA。人类循环TVA主要来自反刍动物来源的食物，包括牛肉、羊肉和乳制品，如牛奶和黄油，但人类或小鼠分别只有约19%或12%的膳食TVA转化为瘤胃酸。

从机制上讲，TVA使细胞表面受体GPR43失活，GPR43是一种由其短链脂肪酸配体激活的免疫调节G蛋白偶联受体。因此，TVA拮抗GPR43的短链脂肪酸激动剂，导致cAMP–PKA–CREB轴的激活，从而增强CD8⁺ T细胞的功能。

这些发现表明，与宿主内肠道微生物群衍生的短链脂肪酸相比，膳食来源的TVA代表了CD8⁺ T细胞宿主外源性重编程的机制。因此，TVA在治疗肿瘤方面具有转化潜力。

该研究的结果揭示了人类饮食进化过程中的一种新机制，通过该机制，体外TVA通过外源性调节重新编程CD8⁺ T细胞，使GPR43失活，而肠道微生物群衍生的体内SCFA作为GPR43激动剂。

本研究的科研启发

该研究通过对饮食衍生营养素的综合评估，促进了对饮食与人类生理和病理之间机制联系的识别和理解。

尽管食物和饮食来源多种多样，但专注于个体营养素的研究可以用来确定营养对人类健康和疾病影响的分子机制，以及治疗的有效性。该研究中使用的方法可能对未来阐明循环营养素在人类健康和疾病中未知的生理和病理作用具有广泛的意义。

如果您也是关注膳食或者植物药的抗肿瘤功效，这篇Nature研究是科研设计的最佳模板。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06749-3

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