微生物所高福/谭曙光团队在抗肿瘤免疫治疗取得新进展，正发起临床研究！

近日，中国科学院微生物研究所高福、谭曙光团队在Nature Communications杂志发表研究论文（KRAS G12V neoantigen specific T cell receptor for adoptive T cell therapy against tumors），鉴定了靶向KRAS-G12V突变的特异性T细胞受体(TCR)并阐明了其识别机制，开展了TCR工程化T细胞（TCR-T）细胞抗肿瘤活性研究，为KRAS突变肿瘤的免疫治疗药物开发奠定了重要基础。 目前该项目正在与临床医院合作开展研究者发起的探索性临床研究（IIT）。

随着CAR-T细胞治疗在血液瘤临床治疗中的成功和细胞药物的许可上市，免疫细胞作为临床药物开发的新领域具有广阔的应用前景。在靶向胞内肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异性抗原（TSA）方面具有独特优势的TCR工程化T细胞（TCR-T）疗法正逐渐成为实体瘤免疫细胞治疗药物开发的热点研究领域^[1]。

KRAS突变被广泛认为是实体肿瘤治疗最有前景的靶点之一，其中G12位点突变在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中广泛存在，主要包括G12V、G12D和 G12C突变，46%的结直肠癌和90%以上的胰腺癌均存在KRAS突变，但由于其缺乏有效药物作用位点，一直以来被称为“不可成药靶点”。近年来，靶向KRAS-G12C的小分子药物研发取得重要进展，已经有小分子药物获批上市，然而针对KRAS其他高频突变类型的药物开发目前仍面临较大困难。TCR可以特异性识别人类淋巴细胞抗原（HLA）呈递的KRAS突变新抗原，并介导T细胞清除肿瘤细胞，是KRAS突变肿瘤免疫治疗药物开发的潜在策略。

图1. TCR介导T细胞识别并杀伤携带KRAS突变的肿瘤细胞^[2]

在本研究中，研究者筛选了两个HLA-A*11:01限制性KRAS-G12V突变新抗原特异性的TCR，并命名为1-2C和3-2E TCR，蛋白和细胞水平的结合实验表明这些TCR能够特异性识别KRAS-G12V突变。进一步通过慢病毒载体系统感染来自健康志愿者的外周血T细胞制备了TCR-T细胞，将其与携带KRAS-G12V突变的不同肿瘤细胞共培养，发现其对肿瘤细胞能够产生特异性细胞因子分泌和细胞毒性杀伤作用。进一步通过单位点饱和突变多肽库对这两个TCR的识别基序进行了鉴定，并对同源多肽进行了交叉反应评价，发现这两个TCR对人基因组同源多肽无交叉反应性，提示其对KRAS-G12V识别的高特异性及较低的交叉反应风险。

研究者通过小鼠肿瘤模型对1-2C TCR-T细胞的肿瘤抑制活性进行了系统评价。通过不同剂量1-2C TCR-T细胞对PANC-1胰腺癌模型的抑瘤活性评价，发现中、高剂量TCR-T细胞具有显著的肿瘤抑制活性。进一步在SW620结直肠癌模型中的评价，发现1-2C TCR-T细胞与PD-1抗体联用具有显著的协同肿瘤抑制活性，且观察到其在体内能够保持长效的肿瘤抑制活性。

图2. 1-2C TCR-T细胞在小鼠SW620肿瘤模型中具有显著的肿瘤抑制活性^[2]

研究还进一步解析了TCR和KRAS-G12V突变多肽/HLA-A*11:01复合物结构，对其识别机制进行了系统分析。研究发现KRAS-G12V突变的9肽和10肽呈现显著不同的构象，可能是KRAS-G12V突变在HLA-A*11:01遗传限制背景下产生更高多样性TCR的分子基础。研究发现，KRAS-G12V突变多肽与野生型多肽呈现显著不同的构象，TCR对G12V突变体的特异性识别不仅取决于与野生型多肽的不同构象，也取决于其CDR3区与G12V突变氨基酸的直接相互作用。

综上所述，本研究鉴定了靶向KRAS-G12V突变的特异性TCR，在细胞和动物水平对其肿瘤抑制活性进行了系统评价，在分子层面揭示了KRAS-G12V突变抗原呈递以及TCR识别的分子基础，这对于靶向KRAS-G12V突变的肿瘤免疫治疗药物开发提供了重要的理论基础。

中国科学院微生物研究所高福研究员和谭曙光项目研究员为本文的共同通讯作者。中国科学院大学存济医学院博士生卢丹、蒋敏及广西医科大学联培生陈缘为论文的共同第一作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委优秀青年基金项目和中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队的支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-42010-1

[2] Lu, D., Chen, Y., Jiang, M. et al. KRAS G12V neoantigen specific T cell receptor for adoptive T cell therapy against tumors. Nat Commun 14, 6389 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-42010-1

来源：Lowis Liu、小小微生物

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