Nature | 西湖大学刘晓东等开发TNT重编程技术有望使诱导多能干细胞更接近胚胎干细胞

诸如胚胎干细胞（ESC）和诱导性多能干细胞（iPS）之类的多能性干细胞是人体内的一种特殊细胞，可以变成任何其他类型的细胞。多能性干细胞具有巨大的医学潜力，目前利用多能性干细胞替代帕金森病等疾病中受损细胞的临床试验正在进行中。

获取多能性干细胞的一种方法是从人类胚胎中提取，但这存在伦理问题和实际限制。另一种方法是将皮肤或其他部位的成体细胞转化为所谓的iPS细胞。然而，iPS细胞有时会携带它们曾经是那种细胞的“记忆”，当试图将它们转化为其他类型的细胞时，这可能会使它们变得不那么可预测或有效。在一项新的研究中，来自澳大利亚西澳大学、阿德莱德大学和莫纳什大学（西湖大学刘晓东研究员为论文共同第一作者）等研究机构的研究人员找到了消除这种记忆的方法，使iPS细胞的功能更像胚胎干细胞。相关研究结果于2023年8月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically”。

再生医学的巨大前景

成熟、特化的细胞，如皮肤细胞，可以在实验室中重编程为iPS细胞。iPS细胞在再生医学领域大有可为。科学家们可以用患者自身的组织细胞制造 iPS 细胞，因此利用iPS 细胞产生的新细胞被患者免疫系统排斥的风险较低。

使用 iPS 细胞的研究是一个快速发展的领域，但仍然存在许多技术挑战。科学家们仍在摸索如何更好地控制 iPS 细胞变成何种细胞类型，并确保这一过程是安全的。这些技术难题之一是“表观遗传记忆（epigenetic memory）”，即 iPS 细胞保留其曾经细胞类型的痕迹。

表观遗传记忆及其如何影响 iPS 细胞的使用

人类的 DNA 携带着称为基因的指令序列。当多种因素在不改变 DNA 序列本身的情况下影响基因活动（开启或关闭基因）时，这就是所谓的表观遗传学。细胞的表观基因组是描述细胞中所有表观遗传修饰的统称。人体中的每个细胞都含有相同的 DNA，但表观基因组控制着哪些基因开启或关闭，从而决定了它成为心脏细胞、肾脏细胞、肝细胞还是其他的细胞类型。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06424-7。

当将成熟细胞重编程为 iPS 细胞时，人们希望清除它的所有表观遗传修饰。然而，这并不总能完全奏效。当一些表观遗传修饰保留下来时，这种“表观遗传记忆”会影响 iPS 细胞的行为。

由皮肤细胞制成的 iPS 细胞会保留部分作为皮肤细胞的“记忆”，这使得它更有可能变回皮肤细胞，而较少可能变回其他类型的细胞。这是因为 DNA 的一些表观遗传标记会告诉iPS细胞要表现得像皮肤细胞。

这可能是使用 iPS 细胞的一个障碍，因为它会影响把 iPS 细胞变成人们想要的细胞类型的过程。它还可能影响iPS细胞产生后的功能。如果想用 iPS 细胞帮助修复胰腺，但这些细胞有皮肤细胞的“记忆”，那么它们可能无法像真正的胰腺细胞那样发挥良好的功能。

如何清除 iPS 细胞的表观遗传记忆并改善它们的功能

克服 iPS 细胞的表观遗传记忆问题是再生医学面临的一个公认挑战。通过研究将成体皮肤细胞重编程为 iPS 细胞时表观基因组如何转变，这些作者发现了一种新的细胞重编程方法，可以更彻底地清除表观遗传记忆。他们采用一种模拟胚胎细胞表观基因组自然重置的方法对细胞进行重编程，从而获得了这一发现。

在胚胎植入子宫之前的早期发育过程中，从精子和卵细胞中遗传下来的表观遗传标记基本上会被清除。这种重置使早期胚胎细胞能够重新开始，并在胚胎生长和发育过程中成为任何类型的细胞。

通过在这种重编程过程中引入一个步骤来短暂模拟这一重置过程，这些作者制造出了比传统iPS细胞更像胚胎干细胞的iPS细胞。更有效地消除 iPS 细胞的表观遗传记忆将提高它们的医疗潜力。这将使 iPS 细胞表现得更像胚胎干细胞，使它们更有可能转化为任何所需的细胞类型。

如果 iPS 细胞能忘记自己过去的身份，它们就能更可靠地变成任何类型的细胞，并帮助制造出治疗所需的特定细胞，比如为糖尿病患者制造新的胰岛素分泌细胞，或为帕金森病患者制造神经元。当 iPS 细胞用于医学治疗时，这还可能降低出现意外行为或并发症的风险。

参考资料：

1. Sam Buckberry et al. Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06424-7.

2. A 'memory wipe' for stem cells may be the key to better therapies
https://theconversation.com/a-memory-wipe-for-stem-cells-may-be-the-key-to-better-therapies-206230