Nature子刊 | 上海交通大学杨程德等发现新冠病毒诱导血小板活化和血栓形成的潜在机理

由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行导致了全球健康危机。临床表现范围从普通感冒到重症肺炎、多器官衰竭和死亡。值得注意的是，在 COVID-19 患者中经常观察到异常凝血和强化血栓形成事件，据报告是危及生命的并发症。在尸检研究中，中小型肺动脉血栓形成被认为是COVID-19的可能致死原因; COVID-19 发病期间凝血激活导致的局部微血栓形成可能导致心血管、呼吸系统、胃肠道和神经系统疾病，即使在病毒清除后也是如此。此外，新出现的证据表明，血栓形成也可能是长期 COVID-19 的主要原因，并且 COVID-19 康复后患者发生 DVT 和 PE 的风险显着增加。

与观察到的血栓异常一致，在 COVID-19 中经常检测到血小板活化增强。COVID-19 中的血小板活化被认为与免疫血栓形成有关。然而，最近的研究还观察到没有异常的免疫反应的轻度/中度患者D-二聚体和INR升高，暗示COVID-19 中血栓形成的替代机制，例如病毒-血小板相互作用的直接影响。事实上，SARS-CoV-2感染后血小板转录组的改变与其他病毒性疾病不同，尽管在这些病毒性疾病中也发现了血栓形成。从机制上讲，血小板的转录组分析已经证明了 MAPK 信号传导在激活 COVID-19 血小板中的作用，并且据报道刺突蛋白在体外增强各种激动剂诱导的血小板聚集，但关于人血小板是否表达血管紧张素转换酶 2（ACE2）仍然存在争议。进一步的研究表明，Toll样受体4（TLR4），CD42b和CD147是刺突蛋白的替代受体。然而，CD147在Spike介导的血小板活化中的作用仍然存在争议，因为其他研究无法观察到Spike蛋白与它们的结合。

包膜（E）蛋白是 SARS-CoV-2 中最小、也可能是最神秘的主要结构蛋白，与 SARS-CoV 和中东呼吸综合征 （MERS）-CoV 的 E 蛋白共享高度保守的序列。根据最近的研究，E 蛋白除了在病毒组装和出芽中的作用外，还有助于 COVID-19 的进展。E蛋白也被鉴定为具有离子通道活性的独立毒力因子，并且可以在病毒进入之前被TLR2感知以促进炎性细胞因子的产生，强调了其在COVID-19发病机制中的重要作用。然而，E蛋白的促血栓形成能力仍有待探索。

该研究显示了很大一部分 COVID-19 患者的血清中存在 E 蛋白，并且证明了 E 蛋白增强了小鼠模型中体内血栓的形成。在体外，E蛋白可以直接与血小板细胞表面的CD36相互作用，导致通过p38-MAPK信号通路激活血小板。最后，该研究证明了E蛋白对血小板活化和血栓形成的促进作用可被CD36缺失突变或药物阻断CD36所消除。

SARS-CoV-2 E 蛋白水平与COVID-19患者血栓形成相关（图源自Nature Communications ）

综上所述，研究阐明了SARS-CoV-2的E蛋白可以通过CD36/p38 MAPK/NF-κB信号轴直接增强血小板活化和血栓形成的机制。鉴于 COVID-19 是血栓形成的危险因素，仍然需要适当的血栓预防以避免血栓形成事件，研究为治疗COVID-19的血栓并发症开辟了一条潜在的途径。考虑到E蛋白在高度病理性的冠状病毒中相对保守，靶向E蛋白诱导的血栓事件的途径可能为改善冠状病毒感染后血栓形成的发病机制提供普遍适用的手段。

上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所/国家转化医学中心（上海）陈赛娟院士、上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科杨程德教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科刘婷婷医师、上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科戴菁教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所/国家转化医学中心（上海）/医学基因组学国家重点实验室刘峰副研究员为该论文的共同通讯作者。上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科唐子寒博士研究生、上海交通大学医学院基础医学院生物化学与分子细胞生物学系徐艳艳副研究员、上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所/国家转化医学中心（上海）/医学基因组学国家重点实验室谭云副研究员、上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科石慧副主任医师、上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科金佩佩主任技师和上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所/国家转化医学中心（上海）/医学基因组学国家重点实验室李云齐技术员为论文的共同第一作者。本研究受到“十四五”国家重点研发计划、上海市启明星项目（扬帆专项）等项目资助。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-023-40824-7

来源：iNature