越来越多的证据表明，与亚洲寨卡病毒相比，非洲谱系寨卡病毒（ZIKV）表现出更严重的神经毒力。然而，病毒决定因素和增强毒力表型的潜在机制在很大程度上仍然未知。
2023年10月26日，军事医学科学院秦成峰及李晓峰共同通讯在Nature Communications 发表题为“A single amino acid substitution in the capsid protein of Zika virus contributes to a neurovirulent phenotype”的研究论文，该研究通过系统发育分析和序列比对，与亚洲谱系相比，鉴定了一组非洲ZIKV谱系独有的氨基酸替换。然后，利用反向遗传技术以亚洲ZIKV的感染性cDNA克隆为基础，构建了包含这些谱系特异性替换的重组ZIKV。通过体外鉴定，该研究发现一种衣壳蛋白(C) 101位赖氨酸被精氨酸取代的突变病毒(称为K101R)具有更大的空斑表型，并且在各种细胞系中复制效率更高。此外，与野生型(WT)病毒相比，K101R病毒在新生小鼠脑内复制效率更高，并诱导更强的炎症反应。最后，综合分析表明，K101R替换促进成熟C蛋白的产生，而不影响其与病毒RNA的结合。总之，该研究证实了C蛋白中K101R突变在增强寨卡病毒毒力表型中的作用，扩展了我们对寨卡病毒蛋白复杂性的认识。蚊媒寨卡病毒（ZIKV）是黄病毒科黄病毒属的成员，该科包括许多众所周知的人类病原体。最初于 1947 年在非洲乌干达的寨卡森林中分离出来，多年来一直被忽视，因为在非洲和亚洲只有零星的人类感染记录。然而，值得注意的是，在2015-2016年美洲疫情期间，寨卡病毒传播到全球84个不同的国家，估计总数超过150万例。2016年，世界卫生组织（WHO）宣布寨卡病毒疫情为国际关注的突发公共卫生事件。尽管寨卡病毒在美洲的传播已经减弱，但亚洲、印度和非洲继续出现疫情和感染聚集性疫情。目前，尚无抗病毒药物和疫苗被批准用于预防和治疗寨卡病毒感染。ZIKV 基因组是一种正义单链 RNA，它由一个开放阅读框（ORF）和两侧是5'和3' 非翻译区（UTR）组成。ORF 产生一种多聚蛋白，随后由病毒和宿主蛋白酶加工，产生总共三种结构蛋白（衣壳（C）、前膜/膜（prM/M）和包膜蛋白（E））和七种非结构蛋白。结构蛋白负责病毒组装，而非结构蛋白则参与病毒RNA基因组的复制。系统进化分析显示ZIKV可分为两个主要的分支，分别为原始非洲分支和当代亚洲分支。迄今为止，非洲谱系仅在非洲大陆发现，而最近在南太平洋和美洲的大多数流行病可归因于亚洲谱系。当代亚洲谱系ZIKV在其循环过程中获得了多个适应性突变，从而增强了其从蚊子到人类的传播能力和对人类神经祖细胞(NPC)的趋向性。值得注意的是，基于细胞培养实验和动物模型的比较研究表明，非洲谱系病毒的毒性比亚洲谱系病毒更强。据报道ZIKV结构基因可以决定非洲和亚洲谱系的毒力。然而，导致这种表型差异的病毒决定因素和潜在机制目前仍不清楚。C蛋白中K101R取代对ZIKV毒力的贡献模型（图源自Nature Communications ）该研究结合反向遗传学、动物实验和生化测定，研究旨在确定非洲谱系的分子神经毒力决定因素。研究结果表明，在细胞培养和动物模型中，C 蛋白（称为 K101R）第 101 位从赖氨酸取代为精氨酸有助于增强毒力表型。综上所述，该研究确定并表征了ZIKV非洲株神经毒力的一个关键决定因素。这个关键残基位于C蛋白的螺旋α4和α5之间。这是首次报道C蛋白的单一残基对非洲谱系的毒力特性有贡献。未来的研究需要阐明结构蛋白的其他高度保守残基在非洲谱系毒力中的作用，从而为其生物学相关性提供见解。这些发现无疑将促进对ZIKV发病机制、免疫应答和抗病毒策略的理解。参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42676-7
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