Nat Aging | 香港科技大学科学家开发新型阿尔兹海默病的潜在靶点

在阿尔兹海默病中，感觉体受体功能异常会损伤小胶质细胞危险相关分子模式（DAMP）的清理并加剧疾病病理学表现；尽管包括白介素-33（IL-33）在内的外部信号能帮助恢复小胶质细胞的DAMP清理，但在吞噬清理过程中，研究人员并不清楚感觉体受体是如何被调节以及与DAMP相互作用的。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Aging上题为“The VCAM1–ApoE pathway directs microglial chemotaxis and alleviates Alzheimer's disease pathology”的研究报告中，来自香港科技大学等机构的科学家们通过研究发现，大脑中免疫细胞上名为VCAM1的细胞表面蛋白或能作为阿尔兹海默病的一种治疗性靶点，其或有望帮助开发抵御这种疾病的新型疗法。

阿尔兹海默病是一种毁灭性的神经变性疾病，其在全球影响着超过5000万人的健康，该病的一个关键的病理学标志就是大脑中β-淀粉样蛋白斑块的积累，从而就会导致机体认知功能发生进行性下降，小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞，其被认为在阿尔兹海默病发生中受损的β-淀粉样蛋白的清理过程中扮演着关键角色。

科学家发现开发新型阿尔兹海默病的潜在靶点。

图片来源：Nature Aging (2023). DOI:10.1038/s43587-023-00491-1

这项研究中，研究人员试图开始研究小胶质细胞是如何控制β-淀粉样蛋白的清理以及其在阿尔兹海默病中是如何变得功能异常的，通过进一步研究后他们发现，VCAM1蛋白或能介导小胶质细胞向β-淀粉样蛋白迁移，并促进小胶质细胞中β-淀粉样蛋白的清理。此外研究人员还发现，另一种在β-淀粉样蛋白斑块中存在的蛋白—ApoE或能与VCAM1结合，从而动员小胶质细胞移动到β-淀粉样蛋白斑块上，而且在小鼠模型中刺激VCAM1–ApoE的通路或能减少阿尔兹海默病的病理学表现，这些研究结果表明，合适的VCAM1功能对于小胶质细胞的迁移和β-淀粉样蛋白的清理至关重要。

研究人员还分析了阿尔兹海默病患者大脑组织中表达VCAM1的小胶质细胞的功能，有意思的是，阿尔兹海默病患者的脑脊液中可溶性VCAM1的水平会升高，这或许就表明VCAM1-ApoE信号功能的异常，这一观察结果或与小胶质细胞对β-淀粉样蛋白的清理率降低有关。这一研究结果揭示了阿尔兹海默病的病理学发生过程中或许存在VCAM1–ApoE信号通路，而且VCAM1还能作为阿尔兹海默病新型疗法的潜在靶点。

相关研究结果不仅能扩大科学家们理解阿尔兹海默病的疾病病理表现，还能为开发新型疾病干预措施提供思路和目标；尽管目前研究人员迫切需要开发出有效的疾病修饰疗法，但他们首先需要识别出正确的药物靶点，后期他们将会继续努力利用创新性的方法来实现这一目的。综上，本文研究结果表明，促进VCAM1–ApoE依赖性的小胶质细胞功能或许能改善阿尔兹海默病患者的病理学表现。

原始出处：

Lau, SF., Wu, W., Wong, H.Y. et al. The VCAM1–ApoE pathway directs microglial chemotaxis and alleviates Alzheimer’s disease pathology. Nat Aging 3, 1219–1236 (2023). doi：10.1038/s43587-023-00491-1