Cell Stem Cell | 陈水冰团队有望利用类器官模型识别并开发新型潜在的胰腺癌疗法

KRAS突变（主要是G12D和G12V），主要存在于90%以上的胰腺导管腺癌（PDAC）病例中，近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为“A pancreatic cancer organoid platform identifies an inhibitor specific to mutant KRAS”的研究报告中，来自美国康奈尔医学院陈水冰教授与 Todd Evans 教授团队通过研究开发了一种新型的药物筛选系统，其能利用类器官来模拟癌症，这或许有助于揭开未来开发胰腺癌疗法的潜在靶点。

这项研究中，研究人员在胰腺肿瘤类器官中测试了6000多种化合物，这些肿瘤类器官包含了常见的胰腺癌驱动突变，随后他们识别出了一种名为马来酸哌克昔林(perhexiline maleate)的心脏病药物或能有效抑制类器官的生长；研究者发现，类器官中驱动癌症的突变会迫使机体胆固醇水平异常大量产生，而这种药物在很大程度上会逆转这一趋势。研究者Todd Evans博士说道，我们识别出了过度活跃的胆固醇合成或能作为大多数胰腺癌中可被靶向作用的易感点。此外，这项研究还强调了利用遗传学定义的类器官来模拟癌症和发现新型疗法策略的价值。

如今，类器官已经成为科学家们研究健康和疾病状态下机体组织功能的流行工具，其能优人类或动物组织组成，同时也能创建一个器官的复杂架构，且能通过基因工程进行精确建模；类器官能模拟携带驱动癌症基因突变的特殊肿瘤类型，实际上，当这些肿瘤类器官来源于人类组织时，其就能比任何动物模型都有潜能更好地模拟人类癌症。

这项研究中，研究人员建立了一种基于类器官的自动化药物筛选系统，其能用于研究常见的胰腺癌（胰腺导管腺癌，PDAC）和其它致死性人类癌症，这种由正常小鼠胰腺组织制造的类器官能被工程化修饰含有已知能驱动人类胰腺肿瘤的多种突变，所有类器官都包含KrasG12D，这是在大多数PDAC病例中发现的一种驱动癌症的突变基因的小鼠版本。随后研究人员在类器官中测试了超过6000种化合物的文库，其中包括FDA批准的药物，旨在识别出能严重干扰癌症生长的多种化合物，其中他们发现最好的就是马来酸哌克昔林，其是一种用于治疗心绞痛的古老药物，湿度剂量的马来酸哌克昔林就能阻断所有含有KrasG12D的类器官的生长，并在几天内摧毁一部分类器官，同时对于不携带这种突变的健康类器官并不会产生不利影响；这种药物对于移植到小鼠体内的小鼠和人类PDAC衍生的肿瘤类器官，以及携带其它类型KRAS突变的人类肿瘤类器官也会产生类似的效果。

科学家有望利用类器官模型识别并开发新型潜在的胰腺癌疗法。

图片来源：Cell Stem Cell (2023). DOI:10.1016/j.stem.2023.11.011

通过比较接受治疗和未接受治疗的类器官的基因活性模式，研究人员就发现，癌症相关的突变KRAS能极大地增强类器官细胞中胆固醇的产生，而且马来酸哌克昔林还能通过抑制一种名为SREBP2的关键胆固醇代谢通路调节因素来对抗这种影响效应。发现胆固醇的作用并不会让研究人员非常惊讶，因为胆固醇是制造新细胞的基本组分，同时也是细胞存活的促进子，如今科学家们已经知道其是维持其它肿瘤生长的重要组分，如今本文研究结果表明，对胆固醇进行靶向作用或许有望作为一种抵御PDAC的有效新型疗法。

马来酸哌克昔林在携带多种不同KRAS突变的人类类器官中的有效性表明，“涡轮增压”式的胆固醇合成或许能作为KRAS突变癌症的一般疗法靶点；Evans博士说道，我们希望我们的胆固醇靶向性疗法或许独立于特殊的KRAS突变，其或许会使得治疗过的肿瘤难以产生药物耐受性。目前马来酸哌克昔林不太可能按照原样用于治疗人类PDAC，尽管在澳大利亚和其它一些国家里其仍然会被作为治疗心绞痛的药物，但其却会产生严重的副作用，包括肝脏损伤和外周神经损伤等，这就是为何其在20世纪80年代时从几个欧洲市场退出，而且从未在美国获得批准的原因。

研究者陈博士表示，我们想要一种更好的化合物来治疗人类癌症，这种药物的化学结构较为简单，这或许就表明其能被修饰从而提高其效力、安全性、血液半衰期和其它特性；目前研究人员计划以马来酸哌克昔林为研究起点来开发更精细化的PDAC候选药物，并作为一种特殊的实验室工具来研究PDAC和其它癌症中的胆固醇合成。

综上，本文研究结果表明，马来酸哌克昔林或能降低SREBP2的表达水平，并逆转KRAS突变所诱导的胆固醇合成通路的上调过程。

原始出处：

Xiaohua Duan,Tuo Zhang,Lingling Feng, et al. A pancreatic cancer organoid platform identifies an inhibitor specific to mutant KRAS, Cell Stem Cell (2023). DOI:10.1016/j.stem.2023.11.011