Cell Metabolism | 沈少明、陈国强、苏冰团队揭示细胞感应氨基酸的新机制

2023-11-20 12:11

细胞如何感知胞内营养物质尤其是氨基酸浓度改变及其响应的分子机制一直是生命医学研究的重要科学问题之一。尽管过去三十多年的研究已经确立了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1，由mTOR、RAPTOR和mLST8组成的复合体）作为最关键的营养物质感受器，在细胞生命活动调控中发挥重要作用且其信号异常与癌症、肥胖、糖尿病和神经退行性疾病以及衰老过程密切相关，但细胞是如何通过mTORC1快速感知胞内各种不同氨基酸浓度的变化的机制仍不清晰。已有的模型表明部分氨基酸（精氨酸，亮氨酸）能够直接结合其特定感应器（sensor）激活GATOR2-GATOR1-KICSTOR-Rag GTPase通路把信号传递给mTORC1。但胞内20多种氨基酸是否都有其特定感应器并没有统一认可的模型，尤其是细胞是否存在一个统一的具有感应所有氨基酸浓度变化的机制并不清楚。

2023年11月17日，沈少明研究员，陈国强院士以及苏冰教授课题组合作，在Cell Metabolism杂志在线发表了题为The tRNA-GCN2-FBXO22 axis-mediated mTOR ubiquitination senses amino acid insufficiency的研究论文，首次报道细胞具有感知各种氨基酸浓度改变的全新机制。

围绕这一科学问题，研究团队发现如果胞内任何一种氨基酸如果其浓度发生改变，比如下降，其对应的tRNA将出现空载，也就是说非氨酰化（不连接氨基酸）的tRNA （uncharged tRNA）将累积。堆积的uncharged tRNA快速激活GCN2激酶，促使E3连接酶FBXO22的T127位点磷酸化使其滞留于胞浆与mTOR作用并诱导mTOR K2066位点泛素化，从而实现对mTORC1活性的抑制。这项工作首次揭示了mTORC1可以不依赖特异氨基酸感应器来感知氨基酸浓度变化，为细胞感知胞内氨基酸变化提出了全新的机制和新视角，为药物和食物疗法治疗mTORC1失调相关疾病提供了新的可能。