人类的生育能力和生殖寿命随着年龄的增长而急剧下降，尤其在35岁之后。高龄妇女不孕、自然流产、围产期死亡和先天性异常的风险都会大幅增加。虽然辅助生殖技术在一定程度上可以改善人类的生殖结局，但高龄同样导致辅助生殖周期的成功率显著降低。这种趋势主要与高龄引起的卵母细胞质量退化及较高的非整倍体率相关。近期有多项研究报道，通过补充烟酰胺单核苷酸（NMN）可以改善卵母细胞质量，从而抵御老年小鼠生育能力的衰退。不过，科学界仍需找到更多有效的策略来抵御生殖细胞衰老。多胺是一类广泛存在于众多组织、器官中的聚合阳离子，它们能结合蛋白质、核酸等生物大分子，参与调控多种生理及病理过程。其中，亚精胺（spermidine）是一种多胺化合物的中间产物，最初从精液中分离出来，这也是这类分子名称的来源。但后来人们发现，亚精胺存在于包括卵巢在内的大多数组织和细胞中。其具有抗炎活性、抗氧化性、强化线粒体功能和增强蛋白稳态等特性，因此广泛参与各种细胞事件。近年来，亚精胺对体细胞的抗衰老作用受到了大量关注。有研究指出，通过诱导自噬，补充亚精胺可延长酵母、果蝇和线虫的寿命。此外，饮食中补充亚精胺可延缓年老果蝇的记忆障碍，帮助小鼠抵御神经退行性疾病，并且保护老年小鼠的心脏功能。不过，亚精胺对生殖细胞衰老的影响尚未明确。 本周，南京农业大学动物科技学院熊波课题组在《自然-衰老》（Nature Aging）杂志发表研究论文，阐明了亚精胺通过增强线粒体自噬水平，维持线粒体功能，从而改善老龄动物卵母细胞质量和生殖力的机制。在该研究中，作者首先通过非靶代谢组技术比较了年轻和老龄小鼠卵巢代谢图谱，发现亚精胺在老龄小鼠卵巢中明显减少。同时，研究团队观察到老龄小鼠的卵母细胞质量更差，卵泡明显退化，表现出了DNA断裂等卵巢衰老的迹象。研究团队猜想，随着年龄增长，亚精胺的减少或许与生殖能力的下降存在关联。为了探究亚精胺是否是维持雌性生殖寿命的关键代谢物，作者进一步对老龄小鼠进行了腹腔注射。结果显示，亚精胺的注射显著提高了卵母细胞成熟率与受精率，这些老龄小鼠也产生了更多的卵泡，说明亚精胺减缓了卵泡随年龄增长的退化。同时，亚精胺提高了囊胚形成的成功率，接受亚精胺注射后受孕的老龄小鼠，每窝产下的幼仔数量是对照组的两倍。这些结果证实了亚精胺具有改善老龄小鼠卵母细胞质量、提升生育能力的作用。接下来，研究团队深入解析了亚精胺的潜在作用机制。作者观察到，老年小鼠卵母细胞的线粒体自噬能力受损，使得它们无法像年轻卵母细胞那样有效清除受损的线粒体。测序结果显示，在补充了亚精胺的小鼠体内，与细胞能量生成、清理细胞碎片相关的基因有着不同的表达模式。富含亚精胺小鼠的卵母细胞恢复了线粒体自噬水平，它们能够重新清除受损的线粒体，提高线粒体功能，降低活性氧的积累和DNA损伤水平，改善卵母细胞质量。作者使用抑制线粒体自噬过程的分子处理实验室培养的卵母细胞，发现相比于未处理的细胞，补充亚精胺的细胞成熟速度慢得多，进一步表明亚精胺与细胞的清理过程协同，实现其抗衰老功能。此外，作者证实通过饮食补充亚精胺的方式也能够改善老龄小鼠的关键生殖指标，并且在猪卵母细胞中验证了亚精胺功能的保守性。综上所述，该研究基于卵巢代谢组数据和大量体内外实验证据，表明亚精胺是维持母体衰老过程中卵母细胞质量的关键代谢物，不仅拓展了对母体高龄诱导卵子质量退化的分子机理的认知，也为应用亚精胺改善高龄妇女自然妊娠或辅助生殖技术的生殖结局，以及提高母畜的繁殖性能提供了重要的理论依据。Nature Aging同期发表了来自奥地利格拉茨大学Frank Madeo等人的“新闻与观点”文章。文章指出，未来的一个重要开放性问题将是研究衰老卵母细胞中亚精胺水平下降的分子基础。目前，数项利用亚精胺补充剂治疗高血压、抑郁症、免疫系统衰老、口腔黏膜炎等疾病的临床试验正在进行中。进一步研究最新发现与人类的相关性，探索补充亚精胺对人类生育的影响，也将具有重要意义。南京农业大学博士生张玉为该论文的第一作者，熊波教授为通讯作者，苗义龙副教授和硕士生白洁也参与了该研究。参考资料：
[1] Zhang, Y., Bai, J., Cui, Z. et al. Polyamine metabolite spermidine rejuvenates oocyte quality by enhancing mitophagy during female reproductive aging. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00498-8
[2] Zimmermann, A., Madeo, F. Spermidine promotes fertility in aged female mice. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00495-x
[3] Anti-ageing molecule boosts fertility in ageing mice. Retrieved October 17, 2023 from https://www.nature.com/articles/d41586-023-03224-x
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