Cell Metab | 揭示 GLP-1 激动剂在大脑中发挥作用新机制

加拿大多伦多大学Daniel Drucker博士的早期研究成果基于 GLP-1的糖尿病药物被美国Science期刊评为“2023年度重大突破”，这是他值得骄傲的事情。不仅数百万 2 型糖尿病患者从 GLP-1 激动剂中获益，而且在最近的两项临床试验中，这种药物还产生了减肥以外的广泛健康益处。

多年来，人们一直知道 GLP-1 激动剂具有改善代谢健康的偶然副作用，但这种副作用在体内如何受到调节仍不清楚。如今，毕生致力于了解这类药物如何发挥作用的 Drucker 博士发表了一篇新论文，用一个新颖的发现揭开了这个谜团，一切都始于大脑。相关研究结果发表在2024年1月2日的Cell Metabolism期刊上，论文标题为“Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation”。

Drucker及其团队发现发现了一个肠道-大脑-免疫网络，它控制着全身的炎症，影响着器官的健康。这一发现为了解和治疗代谢疾病带来了希望。

这类称为GLP-1激动剂的药物可模拟肠道激素GLP1，从而调节血糖水平和食欲。其中包括广受欢迎的减肥药 Ozempic/Wegovy 和 Mounjaro/Zepbound，但类似化合物用于治疗 2 型糖尿病已超过 18 年。

Drucker 博士说，“GLP-1激动剂真正有趣的一点是，除了控制血糖和体重外，它们似乎还能减少慢性代谢疾病的并发症。”

已有研究表明这类药物中的一些可能降低心脏病的风险，如心力衰竭、中风、脂肪肝和肾病。Drucker 博士说，“我们从临床研究中了解到，GLP-1激动剂能在人体内发挥这些神奇的作用，但我们并不完全清楚它们是如何起作用的。”这就是这类药物备受瞩目的原因。

Drucker博士对 GLP-1 激素的早期研究让人们了解了这种激素在分子水平上的工作原理，并为多种糖尿病药物的研发铺平了道路。

如今，Drucker博士专注于研究GLP-1 激动剂药物如何减少炎症，而炎症是慢性代谢疾病的常见因素。炎症是免疫系统识别和清除病毒和细菌等外来物质并促进伤口愈合的过程。然而，慢性炎症会在没有外部原因的情况下持续存在，并导致器官损伤。

鉴于免疫细胞存在于大多数器官中，一个显而易见的假设是，GLP-1 激动剂通过与免疫细胞表面上的 GLP-1 受体相互作用来抑制炎症。肠道就是这种情况，大量免疫细胞被GLP-1 激动剂激活。但在其他器官中，含有GLP-1受体的免疫细胞数量微乎其微，这表明还有另一种机制在起作用。

图片来自Cell Metabolism, 2024, doi:10.1016/j.cmet.2023.11.009。

Drucker博士说，“奇怪的是，在 GLP-1 激动剂似乎起作用的所有其他器官中，却找不到很多 GLP-1 受体。”

Drucker 博士提示着这可能与大脑有关，原因有二：一是大脑中有大量的 GLP-1 受体，二是大脑和免疫系统与身体的所有器官都有联系。

在这项新的研究中，论文第一作者Chi Kin Wong通过给小鼠注射细菌细胞壁成分或细菌脓液来诱发全身炎症，从而诱发败血症。值得注意的是，GLP-1激动剂能减轻炎症，但前提是它在大脑中的受体没有被阻断。当大脑中的这些受体在小鼠体内被药物抑制或基因移除时，GLP-1激动剂就失去了减轻炎症的能力。

这些发现首次证实GLP-1-大脑-免疫轴可以控制全身的炎症，而不受体重减轻的影响，即使在没有GLP1受体的外周器官中也是如此。

在科学界为 GLP-1 激动剂及其影响欢呼雀跃之际，还有许多未知数。Drucker 博士和他的团队一直在顽强地研究这类药物是如何发挥作用的。这项新的研究加深了人们对代谢以及调节它的复杂大脑-免疫网络的理解。

然而，这项新的研究远未完成。这些作者如今正试图找出与 GLP-1 相互作用的脑细胞。他们还在研究多种炎症小鼠模型（包括心脏病、动脉粥样硬化、肝脏和肾脏炎症），以确定 GLP-1 激动剂在每种模型下的有益作用是否确实是通过大脑介导的。

Drucker 博士说，了解GLP-1 激动剂如何抑制炎症可能会为减少与 2 型糖尿病和肥胖相关的并发症开辟新的途径。

参考资料：

Daniel Drucker et al. Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits toll-like receptor agonist-induced inflammation. Cell Metabolism, 2024, doi:10.1016/j.cmet.2023.11.009.

Study identifies new concepts for GLP-1 action in the brain
https://medicalxpress.com/news/2023-12-concepts-glp-action-brain.html