喝酸奶防抑郁！新研究揭示益生菌调节情绪新机制，有助于改善心理健康！

提起益生菌，总能让人想起各种各样宣传富含益生菌的产品广告。而在科研界里，包含益生菌在内的肠道菌群更是十几年如一日的“热”，每年都是名列前茅的研究热点，更是有“遇事不决，量子力学；机制创新，肠道菌群”的说法。关于益生菌和肠道菌群的相关研究每年层出不穷，花样甚多！在我们前几期推文中也相继给大家介绍了发酵食品中的肠道菌群降低心血管疾病发病率[1]，酸奶调节肠道菌群可以抗炎减肥等研究[2]。而益生菌的好处还远远不止于此！

图1 文章标题

近日，弗吉尼亚大学神经科学系的Alban Gaultier课题组在著名医学一区期刊Brain Behavior and Immunity发表了题为《Lactobacillus from the Altered Schaedler Flora maintain IFNγ homeostasis to promote behavioral stress resilience》的研究性文章。在该研究中，研究人员通过在无菌小鼠中定植特定的乳酸杆菌发现对于小鼠抵抗环境压力和焦虑的主要动力来源于乳酸杆菌本身所维持的IFNγ水平，这一新发现为今后开发益生菌补充剂治疗抑郁症和焦虑症提供了新思路。

图2肠道菌群驱动焦虑和抑郁样行为

为了探究益生菌和焦虑之间的关系。研究人员首先使用UCRS法来进行3周的小鼠压力应激造模，悬尾实验中小鼠更多的沉默行为和Nestlet切碎测试中的重复行为增加表明造模成功。此外，通过16s测序，研究人员发现造模小鼠体内表现出肠道菌群失调和较低水平的乳酸菌含量。为了进一步探究菌群失调是否和小鼠的焦虑或抑郁行为有关。研究人员将应激小鼠体内的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，2周后通过迷宫测试研究人员发现移植小鼠出现了更多的焦虑行为。这一结果表明肠道菌群可以改变环境压力诱导的情绪障碍，并进一步支持了肠道菌群对于行为的直接调节作用。

图3移植应激小鼠菌群的无菌小鼠具有较低的Th1相关特征

为了进一步探究应激小鼠的肠道菌群如何在无菌小鼠中引发焦虑和抑郁样行为，研究人员又采集了移植小鼠的血清进行了非靶向代谢组学检测。由于近年来的一系列研究发现适应性免疫在肠道和大脑的压力传感中发挥着关键作用。因此，研究人员重点关注了与适应性免疫相关的代谢分子变化。使用Luminex对血清中的细胞因子量化分析后，研究人员发现IFNγ在移植小鼠体内显著减少。同时，研究人员使用qPCR对脑膜处的免疫标志分子进行检测后发现， IFNγ相关的转录因子Tbet和T细胞调节转录因子FOXP3显著降低，这与血清多重分析的结果相似，进一步表明IFNγ的在压力诱导焦虑和抑郁中的关键作用。

图4乳酸菌缺失小鼠应激后的免疫和神经元激活

为了验证前述的结果，研究人员使用ASF小鼠（具有明确的8种菌群）和ASF缺失两种乳酸菌的小鼠进行了验证。通过流式细胞术和c-Fos染色分析表明乳酸菌可以影响Th1细胞的丰度和活性，以及急性应激后的神经元激活。

图5乳酸菌缺失的小鼠在行为上更容易受到亚临床压力源的影响

为了进一步确定乳酸菌缺失是否会导致抑郁和焦虑样行为的改变。研究人员在无菌小鼠隔离饲养间中基于UCMS方法对小鼠进行了7天的压力应激造模。行为学实验结果表明与含有肠道乳杆菌和鼠李斯特菌的正常小鼠相比，缺乏乳酸菌的小鼠更容易受到压力的影响从而表现出焦虑和抑郁样行为。同时，研究人员对血清中细胞因子的检测结果表明IFNγ的降低（以及IFNγ浓度的提高）与小鼠抵抗环境压力的强弱密切相关，而其他细胞因子如IL-6和IL-2的改变并不依赖于乳酸菌的存在。这些结果表明全身性 IFNγ 依赖于肠道微生物群中乳酸菌的存在，并且在没有乳酸菌和 IFNγ 的情况下，小鼠更容易受到环境压力的影响。

图6 循环IFNγ可能导致对压力的易感性

之前已经有研究表明IFNγ敲除会引起焦虑样行为的增加，但这些研究很少关注其中具体的生物学机制，为了确定IFNγ和压力应激之间的因果关系。研究人员使用IFNγ或IFNγ中和抗体对动物进行处理，随后对大脑进行c-Fos染色分析，结果表明循环的IFNγ可以调节行为反应，并且这一过程是受到肠道菌群调控的。

总的来说，这项研究解释了肠道菌群中的杰出名菌------乳酸菌与环境应激之下的情绪变化（焦虑，抑郁等）之间的关系。值得注意的是，这项研究发现是乳酸菌本身就具有通过IFNγ调节情绪，抵抗环境压力和焦虑的作用。

在我们日常生活中，酸奶和各类发酵食品中就富含乳酸菌，这与我们之前科普的发酵食品有效降低压力的研究结果是一致的[3]！

最后，看完本文，是不是发现没有什么是益生菌解决不了的？如果压力太大甚至有点焦虑，那么就酸奶搞起吧，一杯不行就两杯！

参考文献：

[1] https://mp.weixin.qq.com/s/A1KroANYyxP3klT-aOw7eg

[2] https://mp.weixin.qq.com/s/EgevnGxQVKEyG53n5UNdjA

[3] https://mp.weixin.qq.com/s/ZtFhSYOF4XMCJHQU1-8J-w

[4] Merchak, Andrea R., et al. "Lactobacillus from the Altered Schaedler Flora maintain IFNγ homeostasis to promote behavioral stress resilience." Brain, Behavior, and Immunity (2023).