Immunity 封面文章|刘星课题组合作研究揭示焦亡细胞线粒体损伤新机制

2023-11-15 12:11

11月14日，中国科学院上海免疫与感染研究所刘星研究员与哈佛大学Judy Lieberman教授及同济大学张鹏教授团队合作在Immunity发表题为Gasdermin D permeabilization of mitochondrial inner and outer membranes accelerates and enhances pyroptosis的封面文章，首次揭示并报道GSDMD介导线粒体损伤的分子机制，并进一步系统阐明其在细胞焦亡信号放大及增强机体抗感染/抗肿瘤免疫应答过程中的关键作用。

细胞焦亡（pyroptosis）是一种依赖Gasdermin蛋白家族质膜打孔引发的新型细胞炎性程序性死亡，是机体免疫系统对抗外源病原菌入侵的主要手段之一，亦是近几年肿瘤免疫治疗领域研究新热点，2022年William Coley肿瘤免疫大奖即授予三位该领域突出贡献的科学家。线粒体是细胞死亡、分化、增殖及免疫反应中心枢纽，既往研究报道GSDMD/E介导的细胞焦亡早期伴随线粒体损伤发生，但其具体分子机理及作用机制尚未可知。

为探究线粒体在细胞焦亡中的作用，研究人员首先用脂多糖（LPS）+尼日利亚菌素（Nigericin）处理单核巨噬细胞，发现在焦亡发生早期线粒体会发生去极化，同时活化的GSDMD-NT会转位至线粒体并在其膜上成孔，导致线粒体膜通透；进一步通过对线粒体膜电位变化、ROS产生及细胞死亡统计分析发现，GSDMD导致的线粒体功能障碍发生于细胞死亡之前，且线粒体缺陷会显著降低细胞焦亡诱导。进一步机制研究表明：细胞焦亡早期GSDMD-NT会首先转位至线粒体，并且在细胞膜成孔之前，造成线粒体损伤；该过程依赖心磷脂从线粒体内膜（IMM）翻转至外膜（OMM），且不依赖介导细胞凋亡的BAX、BAK蛋白和线粒体通透性转换孔等；体外实验揭示GSDMD-NT可直接损伤线粒体；并且GSDMD介导的线粒体损伤诱导 3’端-5’端的核酸外切酶PNPT1释放入胞质，引发广泛的mRNA降解以加重细胞焦亡发生、放大下游炎性反应；最后，研究人员揭示线粒体损伤增强细胞焦亡诱导的机体抗肿瘤免疫应答。