Nat Commun：揭示雌激素降低血糖并预防2型糖尿病机制

2型糖尿病影响着全球数亿人，而且发病率还在不断上升。在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员报告说，典型的女性性激素---雌激素（estrogen）---能刺激血管内皮细胞将胰岛素输送到肌肉，从而降低血糖并预防2型糖尿病。这一发现最终可能会为2型糖尿病带来新的疗法。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Endothelial ERα promotes glucose tolerance by enhancing endothelial insulin transport to skeletal muscle”。

论文共同通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心儿科教授兼儿科肺与血管生物学中心主任 Philip Shaul 医学博士说，“这项针对小鼠的研究揭示了一种新机制，它能增强胰岛素向肌肉的输送，而体内80%的葡萄糖都在肌肉中被处理掉。”

科学家们早就知道，雌激素似乎可以预防 2 型糖尿病，这是一种以高血糖为特征的疾病，由控制血糖的身体器官中胰岛素作用的丧失引起。

比如，自然绝经或通过手术切除产生雌激素的卵巢而进入绝经状态的女性患 2 型糖尿病的风险明显高于绝经前的女性，而这种风险通常可以通过激素替代疗法来降低。同样地，调节雌激素在细胞中发挥作用的雌激素受体（estrogen receptor）在发生突变而失活，也让男性更容易患上这种疾病。

虽然雌激素对肌肉和脂肪组织的代谢作用已被充分证明，但它对血管内皮细胞的影响还不为人知。为了了解更多信息，Shaul 博士和他的同事们对小鼠进行了研究，通过基因技术选择性地从血管内皮细胞中剔除雌激素受体。与携带雌激素受体突变的人类一样，发生这种改变的雄性小鼠患上了啮齿动物形式的 2 型糖尿病。

在切除卵巢并食用高脂肪饮食的雌性小鼠中（在健康小鼠中，雌激素治疗可以逆转2型糖尿病），血管内皮细胞中雌激素受体基因的选择性沉默导致雌激素的抗糖尿病作用完全丧失。这些实验表明，在雄性和雌性小鼠的血管内皮细胞中，雌激素受体对降低血糖起着至关重要的作用。

在体内培养的血管内皮细胞中进行的进一步实验表明，当雌激素刺激血管内皮细胞表面上的雌激素受体时，胰岛素很容易从这些细胞的一侧转移到另一侧。在小鼠体内，这种效应导致胰岛素从血液进入骨骼肌，而骨骼肌消耗体内绝大部分葡萄糖。

血管内皮ERα不影响胰岛素诱导的骨骼肌中毛细血管招募。图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-40562-w。

在仔细观察后发现，一种名为分拣连接蛋白5（sorting nexin 5, SNX5）的蛋白在这一过程中发挥了关键作用。这些作者发现，利用基因技术关闭血管内皮细胞中的这种蛋白，会导致雌激素失去刺激胰岛素转运的能力，这与剔除雌激素受体的效果相同。

Shaul博士说，这些发现共同表明，无论是雌性小鼠还是雄性小鼠，雌激素对血管内皮细胞的作用对于将胰岛素输送到骨骼肌至关重要，在那里，胰岛素能够降低葡萄糖。要确定雄性体内促进胰岛素转运到肌肉的雌激素来自哪里，还需要进一步的研究。他说，通过利用有利于血管内皮细胞胰岛素转运的机制，科学家们最终可能开发出治疗2型糖尿病的新疗法。

参考资料：

Anastasia Sacharidou et al. Endothelial ERα promotes glucose tolerance by enhancing endothelial insulin transport to skeletal muscle. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-40562-w.

Study reveals how estrogen exerts its anti-diabetic effects
https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2023/oct-estrogen-anti-diabetic-effects.html