Science | 操纵线粒体电子流动竟可增免疫系统识别和攻击肿瘤的能力

免疫疗法利用人体自身的免疫系统来对抗癌症，是一种有效的治疗方法，但许多患者对这种疗法没有反应。因此，癌症研究人员正在寻找优化免疫疗法的新方法，以便让它对更多人更有效。

如今，在一项新的研究中，来自美国索尔克生物研究所的研究人员发现，操纵线粒体中能量产生的早期步骤可以减少黑色素瘤的生长，并增强小鼠的免疫反应。他们揭示当电子通过线粒体的两条初始路线之一时，免疫细胞识别和杀死肿瘤细胞所需的基因和蛋白就会被激活。相关研究结果发表在2023年9月22日的Science期刊上，论文标题为“Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity”。

论文共同通讯作者、索尔克生物研究所NOMIS免疫学与微生物发病中心主任Susan Kaech教授说，“我们想更好地了解肿瘤如何获得使肿瘤不仅具有生长优势还能逃避免疫系统攻击的代谢状态，我称之为‘双重打击（double whammy）’。我们找到了一种方法，可以让肿瘤更容易被免疫系统识别，并有可能对免疫疗法产生更大的反应。”

人们以前认为，尽管癌细胞仍然可以利用氧气和糖来促进线粒体代谢，但它们并不严重依赖线粒体。这一假说一直主导着癌症代谢领域，直到近期科学家们发现线粒体实际上在肿瘤生长中扮演着多种重要角色。

论文共同通讯作者、索尔克生物研究所圣地亚哥内森-休克衰老基础生物学卓越中心主任Gerald Shadel教授说，“我的实验室和其他实验室最近开展了大量研究活动，揭示线粒体如何调节免疫系统和炎症，这项新的研究为这一故事揭开了激动人心的新篇章。”

Kaech和Shadel合作的目的是为了更好地了解线粒体如何影响肿瘤生长以及免疫系统识别和应对癌症的方式。在这项新的研究中，他们的实验室改变了电子传递链中的一个关键步骤，其中电子传递链是一个通过线粒体移动电子从而产生磷酸腺苷（ATP）的过程。

电子在线粒体内流动以启动 ATP产生 的主要途径有两种。当这些作者强迫电子只通过这两条途径中的一条时，就会导致一种叫做琥珀酸（succinate）的代谢物过度产生。琥珀酸的积累导致细胞核中免疫基因的表达，并增加了肿瘤表面上一种名为MHC的蛋白的水平。反过来，MHC 水平的升高又使肿瘤细胞更容易被能识别并消灭癌细胞的称为“杀伤性”T 细胞的特异性免疫细胞发现。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abq1053。

虽然这些作者知道肿瘤细胞的代谢状态决定了它们增强的生长特性，但是这一新发现表明，对线粒体电子传递进行相对简单的操纵就能将逃避免疫检测的肿瘤转变为极易受到免疫系统攻击的肿瘤。

论文共同第一作者、Shadel 实验室高级助理研究员Kailash Chandra Mangalhara说，“我们惊讶地发现，线粒体活性决定了肿瘤被免疫系统识别的易感性。”

这些作者计划探索如何在不伤害线粒体的情况下利用这一机制抗击癌症，因为线粒体会对正常细胞产生不利影响。他们将继续研究线粒体代谢在癌症、免疫反应和免疫疗法疗效中的作用。

论文共同第一作者、Kaech 实验室博士后助理研究员 Karthik Varanasi 说，“我们认为，我们发现了肿瘤细胞中抗原呈递的新调控机制。这些发现改变了我们如今对未来治疗策略的看法。”

参考资料：

1. Kailash Chandra Mangalhara et al. Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity. Science, 2023, doi:10.1126/science.abq1053.

2. REWIRING TUMOR MITOCHONDRIA ENHANCES THE IMMUNE SYSTEM’S ABILITY TO RECOGNIZE AND FIGHT CANCER
https://www.salk.edu/news-release/rewiring-tumor-mitochondria-enhances-the-immune-systems-ability-to-recognize-and-fight-cancer/