补充抗氧化剂，或增加肿瘤的进展和转移｜文献速读

健康

2023-09-22 12:09

最近学术界又发表了哪些重磅研究？每周「文献速读」带你前排「吃瓜」，SCI 的风总有一天会吹到你～

国外研究团队：儿童和青少年炎症性肠病患者心理疾病的发病率和发病风险增加

炎症性肠病（IBD）是一种慢性胃肠道炎症性疾病，IBD 的发病率高峰出现在青春期晚期或青年期。儿童 IBD 患者成年后需独自面对 IBD 对生活的影响，而疾病带来的额外的压力可能会诱发心理健康问题。

多项研究表明，儿童 IBD 患病与焦虑、抑郁等心理疾病的发生之间存在显著关联。但目前与儿童 IBD 患者有关的心理健康数据不足，需要更多基于人群的代表性数据以确定当前 IBD 患者的心理健康状况。

2023 年 8 月，国外研究团队在 IBD 期刊发表研究，旨在评估英国儿童和青少年 IBD 患者新发心理疾病的发病率和发病风险。

• 研究详情

本研究使用英国最佳患者护理研究数据库（OPCRD）的 IBD 患者数据，并对 IBD 亚型（UC、CD、IBDU [未分类 IBD] ）进行分层。

研究人员分析了多种心理疾病，包括抑郁症、焦虑症、进食障碍、身体意象障碍、注意力缺陷多动障碍、行为障碍、适应障碍、急性应激障碍、精神分裂症、双相情感障碍、创伤后应激障碍（PTSD）、自残、准自杀、睡眠障碍等。若研究对象患有上述任意一类或多类心理疾病，则可归入任意心理疾病队列。

本研究通过 KM 分析评估儿童和青少年 IBD 患者各类心理疾病的累积发生率，运用 Cox 比例风险回归模型评估 IBD 患病队列与对照组的相对发病风险，并进行亚组分析和敏感性分析。

• 研究结果

研究队列共纳入 3898 例儿童和青少年新发 IBD 患者，15571 例对照人群。在 IBD 患病队列中，三种最常见的心理疾病分别为抑郁（6.5%）、焦虑（5.1%）和睡眠障碍（3.9%）。

对年龄、性别、种族、社会经济地位等协变量进行调整后的 Cox 回归模型显示，与对照组相比，IBD 队列患有任意心理疾病的调整后风险比（aHR）为 1.28（95%CI：1.12-1.46，p < 0.001），故 IBD 患病会使任意心理疾病的发病风险增加。

根据 IBD 亚型的分层分析显示，与对照组相比，CD 患者抑郁、焦虑、任意心理疾病的发病风险均有所增加，而在 UC 患者中未见显著差异，IBDU 患者抑郁和任意心理疾病的发病风险增加，但焦虑的发病风险未见显著差异。

在亚组分析中，根据性别分组，男性 IBD 患者任意心理疾病的发病风险增加了 43%（aHR：1.43，95%CI：1.17-1.75），而女性 IBD 患者发病风险未见显著增加；

根据年龄分组，仅在 12～17 岁的 IBD 患者中发现任意心理疾病的患病风险增加（aHR：1.39，95%CI：1.14-1.70）。排除对照组中在诊断日期前三年内未进行初级医疗保健的人群后，进行敏感性分析，结果与主要分析一致。

总之，与对照组相比，儿童和青少年 IBD 患者抑郁、焦虑、睡眠障碍、自残、进食障碍等心理疾病的发病率更高，且创伤后应激障碍、进食障碍、自残、睡眠障碍和抑郁等疾病的发病风险显著增加。

本研究还发现，12～17 岁的男性 IBD 患者心理疾病发生风险最高。因此，临床医生有必要对儿童和青少年 IBD 患者的心理健康进行详细评估并监测，同时也需要进一步的研究以确定这部分患者的最佳治疗方案。

JCI：补充「抗氧化」维生素 C 和维生素 E，或增加肿瘤的进展和转移

近年来，「抗氧化」的风刮得很大。抗氧化精华、抗氧超级食物、抗氧生活方式等等，从吃的到用的层出不穷，收割了一大波消费者。

这火到不行的「抗氧化」，其实是抗氧化自由基的简称。自由基是分子失去一定量电子后形成的原子或基团，人体在与外界持续接触的过程中，包括呼吸（氧化反应）、放射线照射等，体内不断地产生了新的自由基。而过多自由基的产生，则会导致衰老以及多种疾病的发生，甚至被称为「万病之源」。

此时，抗氧化物的作用便凸显了出来 —— 抗氧化物是抵抗自由基发挥作用和清除自由基的重要物质，能中和人体内有害自由基，从而抑制氧化应激和炎症发生。但抗氧化物并非多多益善，还有可能「适得其反」！

2023 年 8 月，来自卡罗林斯卡的研究团队在 JCI 发表研究，发现：补充维生素 C、维生素 E 等抗氧化物，可能会刺激肺癌肿瘤内血管的生成，为肿瘤提供营养甚至促成转移。

• 研究详情

2019 年，Bergo 教授及其研究团队在顶刊 Cell 上发表的研究发现，在给小鼠喂食一周的维生素 E 或 N-乙酰半胱氨酸后，肺癌小鼠的淋巴转移竟是对照组的 6～7 倍，且癌细胞的侵袭性更强。

研究者发现，这背后的「始作俑者」是一种名为「BTB 和 CNC 同源物 1（BACH1）」的转录因子。当体内的活性氧水平降低时，BACH1 的降解受到了抑制，该转录因子含量的增加能激活促转移基因的转录（比如 HK2 和 GAPDH），从而促进肺癌细胞的扩散和转移。

但 BACH1 的厉害之处可能远不止于此。由于 BACH1 控制着广泛的血管生成基因的转录，在服用抗氧化剂或缺氧的情况下，BACH1 是否会刺激血管的生成，为肿瘤提供氧气和营养物质，从而促进肿瘤生长甚至转移呢？

出于对上述问题的好奇，研究者使用维生素 C、维生素 E 和 N-乙酰半胱氨酸等抗氧化物喂食患肺癌的小鼠以及植入人类癌症细胞的小鼠，观察整个过程中 BACH1 是如何促癌的。

• 研究结果

与先前研究一致，在抗氧化剂维生素 C、N-乙酰半胱氨酸和维生素 E 的作用下，肺癌小鼠体内的过氧化氢水平降低，而谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽二硫化物（GSSG）的比率有所增加，可见这抗氧化物的「抗氧化」效果还真不错。

与此同时，小鼠体内的 BACH1 蛋白和 BACH1 的 mRNA 水平均显著增加。研究者还观察到抗氧化物的使用大大增加了血管生成基因的表达，包括血管内皮生长因子（VEGFs）、VEGF 受体和神经纤毛蛋白（NRP1）等。

研究者使用 CRISPR/CAS9 基因编辑技术控制内源性 BACH1 的表达之后发现，在 BACH1 过表达的细胞内，血管生成基因的表达也会相应增加，同时 VEGFR2 和 NRP2 蛋白水平均升高。相反，在 BACH1 低表达的细胞中，血管生成基因和蛋白表达都呈现下降趋势。

然而，当给予这两类细胞抗氧化剂之后，血管生成基因表达和 VEGFR2 蛋白水平的增加程度在 BACH1 过表达细胞中明显更高。也就是说，BACH1 参与了抗氧化剂介导的血管生成。

因此，准确来说，BACH1 在血管生成和糖酵解的调控过程中充当着转录激活剂的作用。

综上所述，BACH1 是一种对氧化还原反应敏感的转录因子，能控制肿瘤血管生成并导致转移。而服用抗氧化剂维生素 C 或维生素 E，将稳定体内的 BACH1 水平，从而加速肺部肿瘤的进展和转移。

正如研究者强调的那样，其实大多数人不需要额外补充抗氧化剂，过量的补充反而会对癌症患者以及高危人群有害。「但也不用担心食物中的抗氧化成分，保证健康饮食即可」。

JCC：阿达木单抗清除率可能与克罗恩病的内镜缓解和临床治疗效果最相关

治疗药物监测（TDM）是一种主要通过测定治疗药物的血药浓度，以制定最佳个体化给药方案的方法，目前已在克罗恩病（CD）患者的抗肿瘤坏死因子治疗中得到广泛应用。

对阿达木单抗的 TDM 不仅使与其治疗相关的临床收益最大化，还能有效减轻炎症性肠病给患者带来的负担。

药物清除率是药物代谢动力学的一个关键指标，可反映疾病负担和机体对药物的免疫清除作用。

2023 年 8 月，一项发表于 JCC 的研究假设，相较于阿达木单抗的血药浓度，其药物清除率可能是影响治疗结局更关键的因素，并在接受阿达木单抗维持治疗的 CD 患者中进行了验证。

• 研究详情

本项回顾性研究共纳入 4 个 CD 患病队列，患者均使用阿达木单抗进行诱导和维持治疗。

研究结局包括：① 基于 C 反应蛋白的临床缓解；② 内镜缓解；③ 粪钙卫蛋白水平低于 100 μg/g。

研究人员利用免疫分析方法测定患者血清中白蛋白、C 反应蛋白和粪钙卫蛋白的水平，同时对血清中阿达木单抗及其抗体的浓度进行了测定，并使用非线性混合效应模型确定阿达木单抗的清除率。

在统计分析方面，采用 Mann-Whitney 检验和逻辑回归分析，以评估阿达木单抗血药浓度和清除率与研究结局的关联。

• 研究结果

本研究共纳入 237 例 CD 患者。共有 31% 的患者实现了基于 C 反应蛋白的临床缓解，46% 实现内镜缓解，53% 的患者粪钙卫蛋白水平低于 100 μg/g。

对患者入组前生物制剂暴露情况进行的分层分析显示，与无既往生物制剂暴露的患者相比，曾使用过生物制剂治疗的患者实现基于 C 反应蛋白的临床缓解、粪钙卫蛋白水平低于 100 μg/g 和内镜缓解的可能性均较低，OR 值分别为 0.35、0.27 和 0.78。

并且，使用过生物制剂的患者血清阿达木单抗清除率（IQR 0.225-0.637）低于未使用过生物制剂的患者（IQR 0.199-0.403），且具有统计学差异（p < 0.01）。

多变量逻辑回归分析结果显示，内镜缓解与阿达木单抗清除率显著相关（p < 0.01），而与血药浓度无关（p = 0.143）。基于 C 反应蛋白的临床缓解、粪钙卫蛋白水平低于 100 μg/g 等结局的实现也均与此结果相似。

为评估阿达木单抗浓度和清除率对治疗结局的影响，研究人员进行的另一项逻辑回归分析表明，较高的血药浓度与实现内镜缓解的可能性高之间并无关联（β = 0.039，RSE 78%），但清除率越低，实现内镜缓解的可能性将会越高（β = -1.99，RSE 34%）。

总之，本研究发现，较低的阿达木单抗清除率与 CD 患者治疗效果提升有显著关联，并且与血药浓度相比，或能更好地反映患者当前克罗恩病的疾病负担。

目前，在 IBD 的抗 TNF-α 单克隆抗体治疗中，反应丧失仍是一个极具挑战性的问题，而对药物清除率的评估将更有利于对不同患者用药剂量的个体化调整，一定程度上也有助于预防改善反应丧失带来的影响。

AJG：不同年龄炎症性肠病成人患者肠切术后不良事件的术前危险因素

随着老年人群炎症性肠病（IBD）患者比例的持续上升，老年 IBD 患者接受肠道手术的相关问题也正在得到越来越多的关注。此前在一项对 35,588 名 IBD 患者进行的全国性研究显示，超过 25% 的 IBD 相关手术是在 55 岁以上的个体中进行的。

不同来源的研究表明，老年 IBD 患者接受肠道手术和发生术后不良结局的风险均更高。先前数据显示，手术前用糖皮质激素、败血症、营养不良、合并症、BMI 和手术时机都会增加 IBD 患者的手术风险，但是这些因素对老年 IBD 人群的影响仍不明确，这使得老年 IBD 人群手术决策的循证证据很大程度上仅能基于年龄。

因此，为进一步明确老年 IBD 患者的手术风险因素，2023 年 8 月一项发表于美国胃肠病学杂志 AJG 的研究评估了与 IBD 相关手术不良结果有关的术前风险因素。

• 研究详情

本研究使用了美国外科医师协会国家外科质量改进计划数据库的 2005～2019 年的数据，纳入了接受小肠或/和大肠切除术的成年 IBD 患者。

主要结局是 30 天内的各种不良事件发生的综合结局：包括了死亡、再入院、计划外的再次手术、主要术后并发症等。

研究收集了患者人口统计学、合并症、实验室检查和生活功能状态等术前风险因素。其中，功能健康状况是根据患者日常生活活动是否需要帮助主观评估的，分为依赖、部分依赖和自主。

本研究主要使用了单因素和多因素 Logistic 回归分析。

• 研究结果

人口统计学和术前临床因素

49746 例肠切除术中 9390 例（18.8%）发生在老年 IBD 患者。

比较患有 IBD 的老年患者和年轻患者，术前出现营养不良的比例相似（9.4% vs 9.2%，P = 0.53），但有 2 个以上合并症（14.8% vs 2.2%，P < 0.01）、功能依赖状态（1.0% vs 0.2%，P < 0.01）、术前败血症（9.3% vs 8.2%，P < 0.01）和需要紧急手术（8.8% vs 5.4%，P < 0.01）的老年人人数更多。

术后并发症

老年 IBD 患者术后不良事件发生率显著更高。接受 IBD 相关肠道切除术的 3477 名老年人（37.0%）在术后 30 天内出现了不良事件，而年轻人的不良事件发生率为 28.1%（P < 0.01）。

在年轻人中，术后不良事件导致住院平均时间延长了 5.5 天；而在老年人中，住院时间延长了 8 天。

成人 IBD 患者术后并发症的风险因素

对于所有 IBD 患者，多变量分析显示，术前白蛋白 < 3.0 g/dL（95% CI 1.61-1.85）、存在营养不良（95% CI 1.14-1.31）、日常生活活动完全依赖他人（95% CI 4.36-11.57）、败血症（95% CI 1.94-2.24）和需要急诊手术（95% CI 1.38-1.64）均显著增加术后不良事件发生几率。

总而言之，研究发现，导致 IBD 患者手术不良结果的术前风险因素在老年和年轻人群中似乎相似。这表明年龄并不是预测手术风险的唯一因素。

将这些测量纳入外科决策不仅可减少低危老年患者手术延误，还可以针对高危患者进行干预，优化老年 IBD 患者的治疗结果。

策划：yagret

题图来源：站酷海洛

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来源: qq

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