最近学术界又发表了哪些重磅研究？每周「文献速读」带您前排「吃瓜」，SCI 的风总有一天会吹到你～Satish S.C.Rao 博士研究团队：振动胶囊有效缓解慢性特发性便秘
近年来，便秘发病率呈逐年上升趋势，严重威胁着人们的生命健康和生活质量。目前，国内外指南多将便秘分为急性便秘和慢性便秘，后者又分为原发性便秘（又名特发性便秘，CIC）和继发性便秘。
尽管 CIC 的治疗取得了进展，但其有效治疗仍待探索。最近，美国 FDA 批准一种振动胶囊（Vibrant）用于治疗 CIC。振动胶囊是一种非药物、口服、可编程的胶囊，可在管腔内振动以诱导排便。那么振动胶囊治疗慢性便秘患者是否兼具疗效和安全性呢？近日，Satish S.C. Rao 博士及其团队在胃肠疾病领域的高分期刊《Gastroenterology》上发表了一篇文章 —— 为美国 FDA 批准振动胶囊治疗 CIC 提供了临床证据。
这项随机、双盲、安慰剂对照、3 期临床试验纳入 312 例患慢性特发性便秘（每周 1～2.5 次自发排便），且对标准疗法应答不足的患者。患者被随机分成两组，一组连续 8 周，每周 5 晚吞下一次性振动胶囊，另一组吞下安慰剂胶囊。振动胶囊组每周增加 1 次或多次完全自发排便的患者比例显著高于安慰剂组（39% vs. 22%）。两组中每周增加 2 次或更多次自发排便的患者比例分别为 23% 和 11%。排便用力和粪便硬度指标也显示振动胶囊优于安慰剂。无关于重要不良反应的报告。综上所述，在 CIC 患者中，振动胶囊在改善肠道症状和生活质量方面优于安慰剂。振动胶囊安全且耐受性良好。Lancet：帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂治疗晚期胆管癌
胆管癌是一种原发于肝内或肝外胆管和胆囊的恶性肿瘤，通常其预后不佳，且其全球发病率正逐年上升。
癌细胞上的 PD-L1（程序性死亡受体-配体 1）与 T 细胞上的 PD-1（抗程序性死亡蛋白 1）结合，导致 T 细胞失去攻击癌细胞的能力。因此，目前在肿瘤免疫治疗中 PD-L1 抑制剂和 PD-1 抑制剂应用广泛。之前一项随机 3 期研究表明，吉西他滨 + 顺铂一线化疗联合抗 PD-L1 免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗可显著延长晚期胆管癌患者的总生存期（NEJM JW Oncol Hematol Aug 2022 and NEJM Evid 2022 Jun 1; [e-pub]）。那么抗 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗对晚期胆管癌患者的疗效又如何呢？近日，柳叶刀上重磅发布了一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验 —— KEYNOTE-966 试验，旨在评估抗 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗对晚期胆管癌患者的疗效。
在该试验中，1609 例未经治疗的晚期胆管癌患者被随机分为两组。治疗组：每 3 周一次吉西他滨（无最长持续时间）+ 顺铂（最多 8 个周期）联合帕博利珠单抗（最多 35 个周期）。安慰剂组：每 3 周一次吉西他滨（无最长持续时间）+ 顺铂（最多 8 个周期）联合安慰剂（最多 35 个周期）。在中位 25.6 个月随访时，帕博利珠单抗组的总生存期（OS；主要终点）超过安慰剂组（12.7 个月 vs. 10.9 个月；风险比，0.83；P = 0.0034）。总而言之，该试验进一步证明，将标准治疗一线化疗联合靶向 PD-1 和 PD-L1 的免疫检查点抑制剂可延长未经治疗的转移性或不可切除胆管癌患者的生存期。一线化疗联合帕博利珠单抗有可能成为这些患者的新治疗方案。人体胃肠道内拥有数以万亿计的微生物，组成了肠道菌群。一方面，通过与宿主细胞相互作用，肠道菌群在宿主生理和功能中发挥关键作用。另一方面，改变或失调的微生物群有助于癌症的发生和进展。
过去十年以来，免疫治疗已成为一种有希望的新抗癌手段。与此同时，越来越多的研究揭示了肠道菌群与免疫治疗效果的密切关联。那么肠道菌群与免疫系统是如何相互作用从而提高肿瘤的治疗水平？近期，来自香港中文大学的于君教授团队在 eGastroenterology 发表综述研究，该研究阐明肠道菌群和免疫系统在癌症（结直肠癌、肝细胞癌和黑色素瘤）发展过程中的相互作用，并探索利用肠道菌群提高免疫治疗效果的方法。
该综述展示了最近几项研究的结果，包括实验动物和人类，回顾和总结了肠道菌群在癌症免疫治疗中的重要作用，为调节肠道微生物群可能具有重要的临床意义提供临床证据。在结直肠癌（CRC）发展过程中，主要有具核酸杆菌、厌氧消化链球菌、P. anaerobius、微小单胞菌等肠道菌群，通过抑制 T 细胞和 NK 细胞、抑制宿主的抗肿瘤免疫或诱导 CD4+ T 细胞分化为 Th17 表型并增加 Th17 细胞分泌的细胞因子等方式促进肿瘤进展。在肝细胞癌（HCC）发展过程中，共生肠道细菌尤其是 Clostridium 分泌胆汁酸可增加肝脏 CXCR6+ 自然杀伤 T 细胞，从而增强宿主抗肿瘤免疫并抑制肝脏肿瘤进展。皮肤微生物群可以与先天免疫系统相互作用以产生抗菌分子，作为抵御外来病原体的主要防御手段，从而有利于黑色素瘤的治疗。在探讨肠道菌群与免疫治疗的效果中，一项观察性研究发现，微生物群包括真杆菌、乳杆菌和链球菌，与免疫检查点抑制剂（ICIs）反应呈正相关，在免疫治疗的反应者和无反应者之间存在显著差异。进而表明肠道菌群与 ICIs 在胃肠道癌症中的疗效密切相关。总而言之，目前的研究结果表明调节肠道菌群具有重要的临床意义，有助于我们在将来发现更安全、更有效的癌症治疗手段。Lancet：口服「高剂量」司美格鲁肽治疗糖尿病和肥胖
美国 FDA 已批准胰高血糖素样肽-1（GLP-1）抑制剂司美格鲁肽口服制剂以高达每日 14 mg 剂量用于治疗 2 型糖尿病患者。不同于皮下注射制剂，口服制剂并未批准用于治疗无糖尿病的肥胖患者。
那么该口服制剂是否对无糖尿病的肥胖患者具有疗效呢？且其是否剂量愈大疗效愈佳呢？
在近期 Lancet 发布的两项多中心，随机，3 期临床试验中，研究人员评估了应用更高剂量口服司美格鲁肽治疗糖尿病和肥胖的有效性和安全性。
• 研究详情
在一项研究（A）中，研究人员将 1600 名糖尿病患者（HbA1c：8.0%～10.5%，BMI ≥ 25 kg/m²）随机分组，患者除继续服用之前的口服降糖药之外，还口服司美格鲁肽（每日 14 mg、25 mg 或 50 mg）。注射胰岛素的患者被排除。
另一项研究（B）仅纳入无糖尿病的患者。研究人员将 600 名患者（BMI ≥ 30 kg/m²，或 BMI ≥ 27 kg/m² 并伴有除糖尿病外其他体重相关并发症）随机分组，患者除接受生活方式干预措施外，还口服司美格鲁肽（剂量递增至每日 50 mg）或安慰剂。
• 研究结果
上述研究 A，在 52 周后，三组 HbA1c 的平均变化幅度分别为 －1.5%、－1.8% 和－2.0%。体重的平均变化百分比分别为－4.7%、－7.3% 和－8.5%。该研究表明对于糖尿病患者，司美格鲁肽口服制剂随其剂量愈大疗效愈佳（试验范围内）。
而在研究 B 中，8 周后，司美格鲁肽组和安慰剂组体重的平均变化幅度分别为 －15% 和 －2%。在司美格鲁肽组中，体重与基线相比下降 ≥ 15% 的患者百分比为 54%，而安慰剂组为 6%。因而可得司美格鲁肽口服制剂对无糖尿病的肥胖患者也具有疗效。
在这两项研究中，最常见的不良反应是轻至中度恶心、呕吐和腹泻，主要发生在剂量递增期间。
综上所述，应用司美格鲁肽治疗糖尿病和肥胖时，比获批剂量更高的口服司美格鲁肽剂量似乎耐受性良好，且在较高剂量下疗效较好。
