Immunity | 清华大学药学院张从刚课题组报道新型cGAMP降解酶和新型cGAS-STING通路小分子抑制剂

2023年10月26日，清华大学药学院张从刚课题组在Immunity期刊发表了题为“SMPDL3A is a cGAMP-degrading enzyme induced by LXR-mediated lipid metabolism to restrict cGAS-STING DNA sensing”的研究论文。该研究发现肝X受体（liver X receptor, LXR）脂代谢通路的激动剂（T0901317等）能够诱导一种酶SMPDL3A的表达，该酶能够特异性地降解cGAS-STING信号通路的第二信使2’3’-cGAMP，从而特异性地抑制cGAS-STING天然免疫通路的激活。这是迄今为止首次发现能够靶向cGAMP降解的小分子抑制剂，从而为特异性地抑制cGAS-STING DNA免疫异常激活提供了新的思路，并且为相关的自身免疫性疾病、衰老以及神经炎症等众多疾病的治疗提供了重要靶点和新策略。

研究背景

cGAS-STING信号通路是主要的DNA感应天然免疫信号通路。近几年，一系列的研究表明，机体的cGAS-cGAMP-STING通路能够被异常激活（比如被异常泄露的线粒体DNA激活），从而导致慢性炎症，在神经炎症反应、肾炎以及衰老等诸多疾病中起关键的驱动作用。所以开发特异性的cGAS-STING信号通路的抑制剂，对于相关的炎症疾病的治疗，具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值。

另一方面，脂代谢信号通路被报道通过各种途径参与机体的免疫调控。其中，LXR脂代谢信号通路尤其引人注意，其激活被广泛报道能够抑制炎症反应，尤其在神经炎症领域，具有潜在的临床治疗潜力，但是相关的作用机制一直不太清楚。

研究成果

该研究团队通过高通量的药物筛选平台发现小分子T0901317能够特异性地抑制2’3’-cGAMP激活的STING天然免疫应答，但是不抑制其他的STING激动剂（包括3’3’-cGAMP，c-di-GMP，c-di-AMP等环状核苷酸类激动剂；以及SR-717，DMXAA等非核苷酸激动剂）激活的STING天然免疫反应。这是首次发现一种小分子抑制剂，能够高效并且特异地靶向cGAS-STING DNA天然免疫的第二信使cGAMP，抑制cGAMP介导的天然免疫应答。

接着该团队深入探究这种特异性小分子抑制剂的靶点和作用机制。该团队假设，小分子T0901317可能诱导了一种2’3’-cGAMP特异性的降解酶的表达。为了验证这一假设，他们建立了一种cGAMP analog共价连接的探针，用此探针来钓取T0901317诱导的cGAMP结合蛋白。通过这种方法结合质谱技术，他们发现了一种酶SMPDL3A是特异性的2’3’-cGAMP降解酶。该团队证明，cGAS-cGAMP-STING通路的小分子抑制剂T0901317-----作为一种LXR脂代谢通路的激动剂，激活LXR信号，从而诱导cGAMP降解酶SMPDL3A的表达来抑制STING天然免疫反应。同时，该团队证明其他的LXR脂代谢通路的激动剂也有类似的抑制效果。

蛋白酶SMPDL3A是继ENPP1之后，在哺乳动物体系中发现的第二个2’3’-cGAMP降解酶。SMPDL3A本身就是一个分泌蛋白，它能够被LXR脂代谢信号通路诱导表达，特异性地抑制cGAS-STING免疫信号。所以LXR激动剂，以及SMPDL3A工程化蛋白，理论上有潜力治疗由cGAMP引起的异常炎症反应。该团队结合生化、细胞生物学、结构生物学和动物模型的技术方法，从体外、细胞到动物水平，证明了LXR-SMPDL3A module在cGAS-cGAMP-STING信号通路上的抑制作用。

综之，该研究揭示了一种新型的cGAS-STING信号通路的负调控机制，发现了一种新型的cGAMP降解酶。该研究扩大了我们对LXR脂代谢和cGAS-STING先天免疫调节网络的认识，这对于精准治疗神经炎症、衰老以及自身免疫性疾病具有重要科学价值和指导意义。

模式图. T0901317激活LXR脂代谢诱导SMPDL3A的表达，降解cGAMP来抑制cGAS-STING信号

原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00441-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761323004417%3Fshowall%3Dtrue

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