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Nature子刊:第一个 cGAS-STING 抑制剂进入到临床试验阶段,用于自身免疫性疾病治疗

Nature子刊:第一个 cGAS-STING 抑制剂进入到临床试验阶段,用于自身免疫性疾病治疗

科学

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词:cGAS-STING 抑制剂;自身免疫性疾病;Nat Rev Drug Discov


环鸟苷酸腺苷酸合酶-干扰素基因的刺激因子(cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes, cGAS-STING)信号通路对于天然免疫反应至关重要,它能够快速响应细胞内的病原体(特别是病毒)的侵入,并激发免疫应答。此外,这一通路也参与了抗肿瘤免疫反应,并可能与一些自身免疫疾病的发生发展有关。

近年来,cGAS-STING 通路成为了抗病毒治疗、肿瘤治疗和自身免疫疾病研究的热点。通过调节这一通路,可以潜在地增强机体对肿瘤的免疫反应或调节过度的炎症反应。 

STING 2022丨助攻免疫疗法的热门靶点,退行性病变、衰老研究或有新亮点,发Science的深耕团队已将研究递进至临床转化


2023年11月10日,Nat Rev Drug Discov发表文章,介绍了生物技术公司利用 cGAS 治疗自身免疫性疾病的最新进展【1】。


1,首个cGAS-STING通路抑制剂临床试验

Ventus Therapeutics将首个cGAS-STING通路抑制剂VENT-03推进I期临床试验,由此启动了cGAS-STING抑制剂治疗自身免疫性疾病治疗的新历程

该试验旨在评估 VENT-03 在健康志愿者中的安全性,后续试验计划将针对更复杂的自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮(SLE)和系统性硬化症等疾病的治疗。


2,cGAS-STING 在炎症机制中的意义

cGAS-STING 通路在人体对致病性 DNA 的炎症反应中发挥着关键作用,可防止病毒和细菌的入侵。

cGAS 功能:cGAS 是一种细胞内酶,当它检测到细胞内出现异常的双链 DNA(如病毒感染或细胞应激时产生的)时会被激活。一旦激活,cGAS 会催化生成一种被称为二聚环鸟苷酸(cGAMP)的信号分子。

STING 的作用:cGAMP 作为信使,与 STING 蛋白结合,这通常位于内质网膜上。STING 的激活引发一系列下游信号转导事件,最终导致干扰素和其他炎症细胞因子的产生。


cGAS-STING 通路的失调越来越多地与各种自身免疫性疾病(包括系统性红斑狼疮)相关。

该通路对 1 型干扰素病的影响使其成为治疗干预的主要目标,希望能够调节导致这些病症的异常免疫/炎症反应。


3. 第一个 cGAS-STING 抑制剂的进展

Ventus Therapeutics 的 VENT-03 是第一个 cGAS 抑制剂,代表了一种治疗自身免疫性疾病的新方法。

这种小分子抑制剂以 cGAS 酶为靶点,为抑制自身免疫性疾病中过度活跃的炎症反应提供了新途径。临床前研究,特别是在 TREX1 敲除小鼠中,在减少炎症和提高生存率方面显示出有希望的结果,为正在进行的临床试验奠定了坚实的基础。


4. 其他公司在 cGAS-STING 通路抑制剂的进展

多家制药巨头已启动了以 STING 为重点的内部计划和合作,且多在 cGAS 下游运营。

新基 (Celgene)、礼来 (Eli Lilly)、诺华 (Novartis)、拜耳 (Bayer) 和 Curadev 等公司在开发 STING 抑制剂方面取得了长足进步,应用传统小分子抑制剂靶向 STING 的研究也促使一些研究人员(例如 ROME Therapeutics 的研究人员)探索 LINE-1 RT 等替代靶点。


编者按


VENT-03 等 cGAS-STING 抑制剂进入临床试验标志着自身免疫性疾病研究迈出了重要一步。这些试验不仅将评估这些新药的安全性和有效性,还将增强我们对其在治疗复杂自身免疫性疾病中的潜在作用的理解。

随着研究的不断展开,人们希望开发出更精确的靶向疗法,能够有效地管理(如果不能治愈)自身免疫性疾病,同时副作用更少。


cGAS-STING 通路从基本免疫机制到治疗靶点的历程反映了生物医学研究的动态本质。VENT-03 正在进行的临床试验和其他公司的开发强调了针对该途径治疗自身免疫性疾病的潜力。


我们会持续关注这些研究进展,并及时和您分享。


参考文献:
【1】 Mullard A. Biotechs step on cGAS for autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov. 2023 Nov 10. doi: 10.1038/d41573-023-00185-8. Epub ahead of print. PMID: 37949966.

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