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NEJM:IDH蛋白抑制剂带动胶质瘤治疗进入到新时代,医生可以从这些方向开展研究

NEJM:IDH蛋白抑制剂带动胶质瘤治疗进入到新时代,医生可以从这些方向开展研究

科学

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词:IDH;胶质瘤;临床科研

1,NEJM报告了胶质瘤研究的最新突破

在充满挑战的医学领域,找到效的胶质瘤治疗方法一直是一个难题。尤其是质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM),五年生存率通常不超过10%。
多年来,科学家们努力攻克这种恶性肿瘤;但治疗效果一直有限,许多临床问题尚未解决。

2023年8月17日,新英格兰医学杂志(NEJM)发表的一项最新研究成果令人振奋、给低迷的胶质瘤研发注入新的希望。

施维雅公司(Servier)开发的新药vorasidenib在INDIGO三期临床试验中大幅改善了IDH1/2突变型胶质瘤的中位无进展生存期( 治疗组27.7 个月 vs. 对照组11.1 个月)。
vorasidenib是一种口服、可穿过血脑屏障的IDH1和IDH2突变抑制剂。在正常情况下,这些蛋白作为酶,催化产生α-酮戊二酸;而在突变后,它们会产生2-羟基戊二酸,一种已知的致癌代谢产物。这款药物专为携带这些突变的胶质瘤患者开发,并已获得FDA的突破性疗法认定。

INDIGO的新数据显示,除了使无进展生存期延长到2倍多,vorasidenib治疗每六个月可使肿瘤体积平均缩小2.5%;相比之下,安慰剂组的肿瘤体积在同一时期平均增长了13.9%。
在安全性方面,vorasidenib导致9.6%的患者肝酶丙氨酸氨基转移酶升高。尽管这被归类为3级不良事件,但Servier指出,这些事件在进一步处理后得到解决。

根据这一研究结果,Servier计划在2023年底提交vorasidenib的新药申请,并计划在2024年初向欧洲药品管理局提交类似的监管申请。同时,Servier还在测试vorasidenib与默沙东公司的PD-1抑制剂Keytruda的联合治疗方案。该联合方案目前处于1期临床试验阶段。
这个突破性研究进展,为胶质瘤的治疗带来了新的希望;同时也为从事临床科研的医生科学家带来新的、极具前景的研究方向。

美国Healsan Consulting LLC的大数据项目组针对IDH的大数据分析显示,该领域发表的Medline收录论文已经达到2751篇,并且还在正在快速攀升。但这些研究有一半多由美国学者发表,中国学者仅发表了393篇研究论文,展示了一个临床研究中巨大的需求。


二,研究IDH最活跃的机构和医生科学家

学术机构排名

按照发表的SCI论文累计影响因子排名,最高的医院依次为:美国的麻省总医院、美国的梅奥诊所、美国的纪念斯隆凯特琳癌症中心、杜克大学医学中心、Brigham妇女医院等
初次之外,中国的天坛医院、华山医院也没有如期位居前列,此外还有北京协和医院、华西医院和南方医院等。

(全球发表论文累计影响因子最高的医院排名)

研究发表在哪些杂志?

发表IDH领域研究最多的五个杂志是J Biol Chem, Neuro Oncol, Biochemistry, J Neurooncol,Cancers (Basel)等期刊。
杂志后面附有影响因子,参考这个排名及影响因子,对于投稿有非常强的参考价值。

(发表论文的杂志分布)

也有朋友希望能够找到在IDH究领域审稿速度更快的期刊,如下:

最有影响力学者
及其关系网。

国际IDH研究论文中最有影响力的学者如下图所示。
可以看到该领域的学者们联系并不多,很多时候这意味着在该领域的临床试验开展极少,也意味着广阔的临床研发前景。

(学术大咖及其关系网。)

学者影响力
是基于学者在该领域的论文影响因子总分

从在IDH研究领域最知名学者看,病理科、生化等占有前列为止,神经肿瘤稍靠后,结合发表IDH论文的主要期刊,这样意味着更多的临床前研究、但临床试验正在快速发展;重点在神经肿瘤领域。


三,IDH的研究热点

1,热门疾病
如果我们看IDH研究的疾病,会发现最多的竟然不是胶质瘤,而是白血病和胆管癌。


2,热门基因
在IDH域研究最受关注的基因包括:IDH1, MGMT, TERT, IDH2, ATRX等;找到一个在疾病发病中起到关键作用的基因,也是要从事长期稳定且层层深入研究的基础。


1)IDH1 和 IDH2:

    • 这两个基因编码异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase)的不同亚型。IDH1 通常在细胞质中发挥作用,而 IDH2 则位于线粒体中。

    • 在多种癌症中,特别是某些类型的胶质瘤(如低级别星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤)中,IDH1 和 IDH2 基因的突变与肿瘤的发展密切相关。

    • 这些突变通常导致酶活性改变,从而产生异常的代谢产物2-羟基戊二酸,该物质被认为在肿瘤的发生和进展中起着关键作用。

    2)MGMT(O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶):

    • 启动子甲基化,这种表观遗传改变影响肿瘤对某些化疗药物的敏感性。在IDH突变的胶质瘤中,MGMT启动子甲基化状态可能不同,影响治疗反应和预后。

    • 比如,在某些胶质瘤中,MGMT 的启动子甲基化(即基因沉默)与对碱化疗药物(如替莫唑胺)的更好反应相关。

    3)TERT(端粒酶反转录酶组件)突变:

    • TERT 基因编码端粒酶的一个组成部分,该酶在维持染色体稳定性和细胞不朽方面发挥作用。

    • TERT 启动子突变在某些类型的胶质瘤(尤其是胶质母细胞瘤和某些IDH野生型的星形细胞瘤)中非常常见。

    • TERT 和 IDH 突变的组合可以用于对胶质瘤进行分子分型,并可能对预后和治疗策略产生影响。

    4)ATRX(ATP依赖性X染色体相关螺旋酶)突变

    • ATRX 基因编码一种与染色质重塑和基因表达调控相关的蛋白。

    • ATRX 突变在某些IDH突变型胶质瘤中常见,尤其是在IDH突变型的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤中。

    • ATRX 突变与异常的端粒维护机制有关,可能影响肿瘤的生物学特性和预后。


这些基因之间的相互作用和各自对肿瘤生物学的影响构成了肿瘤的复杂分子景观。理解这些相互关系有助于指导胶质瘤等恶性肿瘤的诊断、预后评估和治疗决策。



3,领域内的经典论文

IDH领域最有影响的论文如下,非常清楚地展示了IDH作为生物标记、被验证功能、已经临床研发到3期临床后启动胶质瘤治疗新时代的历程。

期待这项大数据分析对您的临床研究有所启发。

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参考文献:
【1】 Mellinghoff IK, et al; INDIGO Trial Investigators. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023 Aug 17;389(7):589-601. doi: 10.1056/NEJMoa2304194. Epub 2023 Jun 4. PMID: 37272516.

声明:
本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现,以作科学文献记录和科研启发用;并不代表作者或本公众号的观点。
为了给大家提供一个完整而客观的信息视角,我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解,随着对疾病的研究不断深入,新的证据有可能修改或推翻之前的结论。


编辑:Henry,微信号:Healsan;加好友请注明理由。助理:ChatGPT
美国Healsan Consulting(恒祥咨询),专长于Healsan医学大数据分析(Healsan™)、及基于大数据的Hanson临床科研培训(HansonCR™)和医学编辑服务(MedEditing™)。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供分析和报告,成为诸多机构的“临床科研外挂”。

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