PD-1/PD-L1研究2023：抑制剂已经造就药王；激动剂开始突破，机会就在这里！

科学

2023-11-15 00:11

让科研和SCI论文成为临床工作的副产品。

关键词：PD-L1/PD-1；免疫疗法；基金；临床科研

导言：

我们启动了2024年国自然申请的系列推文。为辅助课题选题及国自然基金撰写，本期继续解读“PD-L1/PD-1”相关的研究大数据分析。

备战2024年医学基金申请，这里是规划和资源

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在过去的一年里，PD-L1/PD-1的研究热度持续攀升，成基金资助和SCI期刊的宠儿；研究的突出成果包括：

1，综述，PD-L1/PD-1在肿瘤治疗的应用方向有新的进展；

2，PD-1/PD-（L）1 相关临床试验设计要点；

3，PD-1/PD-（L）1 在多种实体恶性肿瘤治疗中的研究进展(包括肝细胞癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤)；

4，在针对PD-1的抑制剂之外，PD-1的激动剂获得突破！

NEJM丨播检查点的种子，开大大的花！治疗自身免疫性疾病，能否如癌症一样成为改写历史？

1，美国国立卫生研究院基金资助

美国目前专门用于PD-L1/PD-1研究的课题有3,623项（检索关键词：PD-L1/PD-1）。从2012的2项，一直到2023年的678项。

(美国国立卫生研究院基金资助的时间分布和项目数量）

2，论文质量和增速

到2023年11月9日，PD-L1/PD-1研究领域已经发表了51,977篇PubMed收录的论文。从2012年361篇论文，2023年到目前已经发表了8,898篇论文；论文发表数量增速堪比火箭。PD-L1/PD-1研究成果10.2%发表在12分+期刊。

高产、高质，是PD-1/PD-L1研究的特点。

(PD-L1/PD-1研究发表的期刊分布及时间分布）

PD-L1/PD-1研究一直以来都是顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。

为了解目前在PD-L1/PD-1领域的研究进展，我们对发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点、及哪些期刊喜欢铁死亡研究，目前最活跃的研究机构、最有影响力研究人员、最重要的研究论文等。

精选文献思路速览：

1）PD-1/PD-（L）1 相关临床试验设计要点; 2）PD-1/PD-（L）1 在多种实体恶性肿瘤治疗中的研究进展(包括肝细胞癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤); 3）相关综述:

1）PD-1/PD-（L）1 相关临床试验设计要点

■ 最大限度地提高免疫肿瘤学III期试验的价值：癌症免疫治疗学会（SITC）的清单 [17]
■ 解决对 PD-1/PD-（L）1 通路抑制的耐药性：组合临床试验设计的注意事项 [15]

2）PD-1/PD-（L）1 在多种实体恶性肿瘤治疗中的研究进展(包括肝细胞癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤)

■ 单独使用免疫检查点抑制剂或与其他药物联合治疗实体恶性肿瘤的早期死亡风险的比较评估：系统评价和meta分析。 [6]
■ 肿瘤内在 PD-L1 促进不同癌症的 DNA 修复并抑制 PARP抑制剂诱导的合成致死性癌症研究 [13]
■ 免疫检查点表达及其对抗PD-L1免疫检查点阻断癌症的关系老年小鼠与年轻小鼠的免疫治疗效果 [12]
■ 帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂与吉西他滨和顺铂单独治疗晚期胆道癌患者的比较（KEYNOTE-966）：一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验。 [3]
■ 卡瑞利珠单抗联合利沃塞尼与索拉非尼作为不可切除肝细胞癌的一线治疗（CARES-310）：一项随机、开放标签、国际 3 期研究。 [4]
■ 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与乐伐替尼治疗不可切除的肝细胞癌：全球大量真实世界人群。[8]
■ 索托拉西布与多西他赛治疗既往接受过治疗的KRASG12C突变非小细胞肺癌：一项随机、开放标签的 3 期试验。 [5]
■ 度伐利尤单抗联合或不联合曲美木单抗联合化疗作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗：III 期 POSEIDON 研究。 [7]
■ 帕博利珠单抗联合化疗治疗鳞状非小细胞肺癌：III 期 KEYNOTE-407 研究的 5 年更新。[9]
■ 在KEYNOTE-042研究中，帕博利珠单抗与化疗作为非小细胞肺癌患者和程序性死亡配体-1肿瘤比例评分≥1%的五年结局。 [10]

■ 肾细胞癌术后辅助治疗：以帕博利珠单抗为重点 [20]
■ 纳武利尤单抗和挽救纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗初治晚期透明细胞肾细胞癌患者的 II 期研究（HCRN GU16-260-队列 A）[21]
■ 纳武利尤单抗和挽救性纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗初治晚期非透明细胞肾细胞癌患者的 II 期研究（HCRN GU16-260-队列 B） [16]
■ CheckMate 067 中接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者在长期随访期间的无治疗生存期 [22]

■ PET/CT 扫描和活检驱动的晚期黑色素瘤患者安全停止抗 PD-1 治疗的方法 [23]

■ 达拉非尼和曲美替尼联合治疗晚期 BRAF 突变黑色素瘤患者的比较：DREAMseq 试验-ECOG-ACRIN EA6134 [18]

4）相关综述

■ 肝内胆管癌治疗的进展：临床医生当前和未来治疗前景概述。 [1]
■ 小细胞肺癌的临床见解：肿瘤异质性、诊断、治疗和未来方向。[2]

■ DDR、核酸和抗肿瘤免疫的互补性 [11]

■ 癌细胞中的PDL1信号 [14]
■ 机会性感染的风险和抗生素预防在需要类固醇的检查点抑制剂患者中的作用 [19]

检索数据库：Medline
检索工具：Healsan™医学大数据
检索时间：November 12, 2023
检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）

一，PD-L1/PD-1研究论文大数据分析
PD-L1/PD-1研究论文发表的时间和国家分布

全球已经在PD-L1/PD-1领域发表了51,977篇Medline收录的文献；检索最近三年的数据，得到27,040篇，对其中的21,204篇进行分析。

时间分布显示，可以看到针对PD-L1/PD-1的研究论文数量，2021年仅有2,393篇，2023年至今为4,135篇。
国家分布可以看到，中国发表的研究论文数量为9,903篇，占46.7%，位居第一；
美国发表的文章数占24.4%%，排在第二位；
日本、意大利和德国分列第三到五位。

（SCI论文的时间和国家分布）

学术机构排名

Dana-Farber癌症研究所、华科附属同济医院、浙大医学院第一附属医院、郑州大学第一附属医院、天津市肿瘤医院(天津医科大学附属肿瘤医院)等所在大学发表的论文最多。
中山大学肿瘤中心、华科附属同济医院、华科附属协和医院、仁济医院、埃森大学医院(德国)等是发表论文最多的医院。

（全球发表论文的机构排名）

研究热点基因和相关疾病

如下图所示，显示EGFR、TIGIT、KRAS、STAT3、CD4等是PD-L1/PD-1研究中最受关注的基因。
肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌等是PD-L1/PD-1研究中最关注的v疾病。

1）EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）：

EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）；EGFR是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体，激活至少4个主要的下游信号级联，包括RAS-RAF-MEK-ERK,PI3激酶-AKT,PLCgamma-PKC和STATs，也可能激活NF-kappa-B信号级联。

2）TIGIT：

TIGIT是PVR样蛋白家族成员，TIGIT在NK细胞和T细胞上表达（包括CD4 + T细胞、CD8 + T细胞和Treg），理论上，抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭，TIGIT 单抗与PD-1阻断剂联合应用，是转化研究的热门方向。

3）KRAS：

KRAS基因是一种人类癌症中突变频繁的原癌基因，属于RAS超家族，约有30%的人类癌症携带RAS突变，KRAS更是RAS突变中最常见的突变亚型。KRAS突变以单碱基错义突变为主，其中80%以上是第12号(G12)氨基酸残基发生突变，常见的突变类型包括G12C、G12D和G12V等。

4）Stat3：

Stat3是一个由770个氨基酸组成的蛋白质，具有6个功能保守结构域，具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续表达。

5）CD4：

CD是位于细胞膜上一类分化抗原，CD4细胞，指的是表面有CD4+T分子的T淋巴细胞，是人体免疫系统中的一种重要免疫细胞（如，艾滋病病毒攻击对象是CD4+T细胞）。

PD-L1/PD-1研究也涉及膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫颈癌、间皮瘤、白血病、胆管癌、糖尿病、肠癌、食道癌等疾病。

（PD-L1/PD-1研究相关的基因和疾病）

哪些期刊喜欢PD-L1/PD-1研究？

可以看到发表PD-L1/PD-1相关研究最多的五个杂志是Front Immunol (IF=7.3)、Front Oncol (IF=4.7)、Cancers Basel (IF=5.2)、J Immunother Cancer (IF=10.9)、Int J Mol Sci (IF=5.6)等。

（发表论文的杂志分布）

我们也附上部分期刊的影响因子、分区、从投稿到接受的天数等，对于投稿有非常重要的参考价值。

最有影响力学者及其关系网。

（学术大咖及其关系网。）

国际PD-L1/PD-1研究论文中
最有影响力的学者。

其中Dana-Farber癌症研究所的Choueiri, Toni K;纪念斯隆凯特琳癌症中心的Motzer, Robert J;南京中医药大学附属金陵医院的Qin, Shukui;同济大学附属上海市肺科医院的Zhou, Caicun;匹兹堡大学希尔曼癌症中心的Luke, Jason J;伦敦玛丽女王大学巴特癌症研究所的Powles, Thomas和Schmid, Peter;悉尼大学的Long, Georgina V;希望之城综合癌症中心的Pal, Sumanta Kumar;亚利桑那大学医学院的Monk, Bradley J;延世大学医学院延世癌症中心的Rha, Sun Young;中国国家癌症中心的He, Jie等是PD-L1/PD-1研究领域最为活跃的学者。

二，PD-L1/PD-1研究领域
的经典论文

除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。

所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。

高影响力的5篇SCI论文依次为：
• Moris et alAdvances in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma: An overview of the current and future therapeutic landscape for clinicians. CA Cancer J Clin. 2023; PubMed ID:36260350. [1]
• Megyesfalvi et alClinical insights into small cell lung cancer: Tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions. CA Cancer J Clin. 2023; PubMed ID:37329269. [2]
• Kelley et alPembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023; PubMed ID:37075781. [3]
• Qin et alCamrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023; PubMed ID:37499670. [4]
• de Langen et alSotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023; PubMed ID:36764316. [5]

近2年最高引用的5篇论文依次为：

• Viscardi et al. Comparative assessment of early mortality risk upon immune checkpoint inhibitors alone or in combination with other agents across solid malignancies: a systematic review and meta-analysis. 2022. Eur J Cancer; PubMed ID:36368251. [6]
• Johnson et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study. 2023. J Clin Oncol; PubMed ID:36327426. [7]
• Casadei-Gardini et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma: a large real-life worldwide population. 2023. Eur J Cancer; PubMed ID:36527976. [8]
• Novello et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study. 2023. J Clin Oncol; PubMed ID:36735893. [9]
• de Castro et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer and Programmed Death Ligand-1 Tumor Proportion Score ≥ 1% in the KEYNOTE-042 Study. 2023. J Clin Oncol; PubMed ID:36306479. [10]

三，如何开启自己的
PD-L1/PD-1研究

问题是：如何开始自己的研究呢？

最简单的方法：从模仿，到超越。

在研基金

比如MD Anderson Cancer Center的Curiel, Tyler J目前在研的课题，研究方向包括了膀胱癌PD-L1对同源重组的控制相关的新疗法的基本机制：

发表的论文

如MD Anderson Cancer Center的Curiel, Tyler J：

(2023) The complementarity of DDR, nucleic acids and anti-tumour immunity Nature [11]
(2022) Immune checkpoint expression and relationships to anti-PD-L1 immune checkpoint blockade cancer immunotherapy efficacy in aged versus young mice Aging and cancer [12]
(2022) Tumor Intrinsic PD-L1 Promotes DNA Repair in Distinct Cancers and Suppresses PARP Inhibitor-Induced Synthetic Lethality Cancer research [13]
(2022) Programmed death ligand 1 signals in cancer cells Nature reviews. Cancer [14]

B，转化医学：

在研基金

如Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center的Atkins, Michael B目前在研的课题，主要专注于免疫检查点抑制剂治疗的疗效与不良事件的生物标志物，举例有：

发表的论文

如Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center的Atkins, Michael B，

(2023) Addressing resistance to PD-1/PD-(L)1 pathway inhibition: considerations for combinatorial clinical trial designs Journal for immunotherapy of cancer [15]
(2023) Phase II study of nivolumab and salvage nivolumab/ipilimumab in treatment-naïve patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma (HCRN GU16-260-Cohort B) Journal for immunotherapy of cancer [16]
(2022) Maximizing the value of phase III trials in immuno-oncology: A checklist from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Journal for immunotherapy of cancer [17]
(2023) Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134 Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology [18]
(2022) The Risk of Opportunistic Infections and the Role of Antibiotic Prophylaxis in Patients on Checkpoint Inhibitors Requiring Steroids Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN [19]
(2022) Adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma following surgery: a focus on pembrolizumab Expert review of anticancer therapy [20]
(2022) Phase II Study of Nivolumab and Salvage Nivolumab/Ipilimumab in Treatment-Naive Patients With Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma (HCRN GU16-260-Cohort A) Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology [21]
(2021) Treatment-free survival over extended follow-up of patients with advanced melanoma treated with immune checkpoint inhibitors in CheckMate 067 Journal for immunotherapy of cancer [22]
(2021) PET/CT scan and biopsy-driven approach for safe anti-PD-1 therapy discontinuation in patients with advanced melanoma Journal for immunotherapy of cancer [23]

C，美国在研基金的方向

（美国目前在研的PD-L1/PD-1方向）

美国的部分在研PD-L1/PD-1课题

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编辑：Henry，微信号：Healsan；加好友请注明理由。

助理：ChatGPT；封面：Hanson设计、DALL·E制图

美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研培训（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。

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来源: qq

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