发靶向MDSC的策略（1）：抑制MDSC向肿瘤微环境的转运

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近几年，MDSC（Myeloid-derived suppressor cells，骨髓来源抑制性细胞）成为抗肿瘤免疫的焦点，也成为国自然的热点。前期推文提到，MDSC通过相似的机制，抑制NK细胞介导的天然免疫和T细胞介导的适应性免疫，因此，靶向抑制MDSC，能够同时活化T细胞和NK细胞，激活天然免疫和适应性免疫应答。

靶向MDSC的疗法，已经在多项临床前和临床试验中进行了测试，包括四种策略（图1）：

（1）抑制MDSC的招募和转运；

（2）清除MDSC；

（3）诱导MDSC分化；

（4）阻断MDSC的免疫抑制功能。

图 1 靶向MDSC的策略

本篇推文介绍如何抑制MDSC向肿瘤微环境转运，从而增强NK细胞的抗肿瘤疗效。

MDSC主要在肿瘤微环境中发挥免疫抑制功能，因此，人们进行了各种各样的研究来阻止MDSC向肿瘤局部的募集和迁移。

1  VEGF抑制剂

肿瘤细胞是肿瘤微环境中VEGF的主要来源。VEGF刺激血管生成并作为MDSC的化学引诱剂。Koinis等人的研究表明，在NSCLC模型中，VEGF吸引MDSC从骨髓转运到瘤床（瘤床是指治疗前原始肿瘤所在的部位），并促进MDSC的扩增。

贝伐单抗（Bevacizumab）是一种抗VEGF的重组人单克隆抗体，在临床前和临床研究中，贝伐单抗显著减少肿瘤内MDSC数量。例如，NSCLC中，贝伐单抗降低患者外周血中MDSC的比例；EGFR突变的肺腺癌中，贝伐单抗联合EGFR酪氨酸激酶抑制剂，减少了S100A9阳性的循环MDSC，并改善了患者的无进展生存期；胶质母细胞瘤中开展的Ⅰ期临床试验（NCT02669173）显示，贝伐单抗联合卡培他滨（Capecitabine）降低了患者中MDSC的比例；结直肠癌患者接受贝伐单抗、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂联合治疗后，循环MDSC减少。

Bevacizumab与NK细胞疗法的联合，已在临床前和临床研究中进行了实践。在移植人类结直肠肿瘤的小鼠模型中，Bevacizumab与脐带血来源的NK细胞过继治疗联合，可以促进NK细胞的浸润。在I期和Ⅱ期临床试验（NCT02857920）中，Bevacizumab与同种异体NK细胞过继免疫疗法联合，治疗转移性实体瘤，该试验未报告结果。上述研究并未证明Bevacizumab是否减少了MDSC的浸润，或者是否通过调节MDSC的功能以增强NK细胞的活化，但能够证明Bevacizumab可以增强NK细胞的细胞毒性。因此，Bevacizumab与NK细胞过继疗法的联合值得进一步探索。

2  缺氧抑制剂

2.1ENTPD2抑制剂

肿瘤微环境中含有大量HIF1α，能够促进MDSC的积累，并诱导MDSC向TAM分化。

在肝细胞癌模型中，缺氧促进HIF1α的稳定，从而诱导癌细胞高表达胞外酶—外核苷三磷酸二磷酸水解酶2（ENTPD2/CD39L1）。ENTPD2将细胞外ATP转化为5'AMP，刺激肿瘤中MDSC的扩增和积累。用ENTPD2抑制剂POM-1治疗Hepa1-6荷瘤小鼠可以显著抑制肝癌肿瘤生长并减少MDSC的积累。

2.2HIF1α抑制剂

Corzo等人发现HIF1α能够诱导MDSC分化为免疫抑制性TAM，因此，调控HIF1α蛋白表达、DNA结合、转录或稳定的药物能够减少肿瘤微环境中MDSC的募集。

TH-302 （Evofosfamide）是一种缺氧激活的药物前体，用于各种临床前和临床研究。例如，在前列腺癌小鼠模型中，TH-302与抗CTLA4或PD1阻断剂联合使用，可以减少缺氧诱导的MDSC的累积，以及MDSC介导的免疫抑制。基于该项研究，TH-302联合Ipilimumab（CTLA4单抗），在前列腺癌、胰腺癌、HPV阳性的头颈癌患者中开展临床试验（NCT03098160）。针对小鼠肿瘤浸润NK细胞进行单细胞RNA-seq，发现，抑制NK细胞中HIF 1α可以减缓肿瘤生长，提高NK细胞的抗肿瘤活性。

在扩增培养NK细胞时，加入KC7F2 （HIF1α蛋白翻译抑制剂），能够增强NK细胞的细胞毒功能。

上述研究为抗肿瘤新策略提供了理论依据：HIF1α抑制剂与NK细胞靶向治疗相结合，协同减少MDSC积累并增强NK细胞的细胞毒性。

3  S100A8/A9抑制剂

在MDSC向肿瘤微环境中累积的过程中，钙结合蛋白S100A8和S100A9发挥关键作用，抑制S100A8/A9可减少多种小鼠肿瘤模型中MDSC的积累。

Tasquinimod正处于临床开发阶段，用于治疗前列腺癌和其他癌症，并已确定可抑制S100A9蛋白与TLR4和RAGE受体的结合。据报道，Tasquinimod可减少MDSC在TME中的浸润和积累，消耗血液单核细胞，并促进TAM极化为免疫激活型的M1巨噬细胞。

在Ⅱ期临床试验中，Tasquinimod通过减少MDSC在TME中的浸润来改善转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的无进展生存期；在一项Ⅲ期临床试验中（NCT01234311），与安慰剂组相比，Tasquinimod治疗mCRPC患者可延长无进展生存期。

与这些试验的结果相反，一项针对晚期肝细胞癌、卵巢癌、肾细胞癌和胃癌患者进行的Ⅱ期临床试验（NCT01743469）显示，Tasquinimod对这些肿瘤没有疗效。

这些研究表明S100A8/A9在促进MDSC的积累中起着重要作用，但S100A8/A9抑制剂单独或与NK细胞疗法联用的抗肿瘤疗效如何，需要进一步探索。

4 趋化因子受体抑制剂

4.1  CCL2-CCR2抑制剂

趋化因子受体会招募MDSC向肿瘤部位迁移。MDSC高表达CCR2，一些肿瘤表达趋化因子CCL2和CCL5，会招募CCR2+ MDSC。

临床前研究显示，在多种小鼠模型中，单独或联合免疫治疗、靶向治疗阻断CCL2/CCR2轴，可以减少肿瘤内MDSC的数量并提高抗肿瘤疗效。

临床研究显示，人源化CCL2单克隆抗体CNT0888作为单一药物，在mCRPC患者中没有表现出任何抗肿瘤活性。

CCR2靶向策略通过减少肿瘤中单核细胞的浸润而在癌症患者中显示出疗效，例如：（NCT01413022）CCR2靶向药物PF-04136309联合FOLFIRINOX改善了胰腺腺癌患者的生存，接受联合治疗的患者其骨髓单核细胞的迁移减少，TAM的产生减少；（NCT02732938）PF-04136309联合吉西他滨和Nab-紫杉醇也在转移性胰腺导管腺癌患者中开展了Ⅱ期临床试验；（NCT02345408）CCR2抑制剂CCX872与FOLFIRINOX联合用于胰腺腺癌患者，与单药治疗组相比，联合治疗组的总生存期更长；（NCT03184870）CCR2抑制剂BMS-813160目前正在与免疫疗法联合进行临床试验。

4.2  CXCR2抑制剂

PMN-MDSC和中性粒细胞高表达CXCR1/2，因此，单独靶向CXCR2或是与抗PD1阻断抗体联合，都能激活小鼠模型和癌症患者的T细胞应答。CXCR1/2抑制剂如SX-682、Reparixin、AZD-5069已经进入临床研究。

在头颈癌小鼠模型中，CXCR2抑制剂SX-682单独使用时抗肿瘤活性有限，但与检查点抑制剂联合使用时，有效激活抗肿瘤免疫应答。机制研究发现，SX682阻断CXCR2，抑制MDSC积累，增强NK细胞疗效，该项研究为CXCR2抑制剂与NK细胞过继疗法的联合奠定了理论基础。

4.3  CCR5抑制剂

趋化因子受体CCR5及其配体CCL3、CCL4、CCL5调控MDSC的募集。

研究表明，阻断CCR5抑制了MDSC的募集，提高了黑色素瘤患者的存活率。同样，CCR5阻断可降低乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌和前列腺癌的肿瘤生长和转移潜能。

I期临床试验（NCT03274804）中，CCR5拮抗剂Maraviroc与Pembrolizumab联合用于转移性结直肠癌的治疗；I期临床试验（NCT04721301）中，Maraviroc联合Ipilimumab和Nivolumab治疗转移性结直肠癌和胰腺腺癌患者，这些研究仍在进行中，尚且难以预测该药在减少MDSC积累和增强抗肿瘤免疫反应方面的功效。

5  CSF1-R抑制剂

靶向CSF1-R也可以抑制MDSC向肿瘤部位的募集。当与配体CSF1结合时，CSF1-R促进髓细胞的分化和扩增。CSF1R在多种癌症中上调，包括乳腺癌和胰腺癌。

小鼠肿瘤模型的临床前研究表明，CSF1R抑制剂可以阻断TME中各种细胞因子分泌的增加，减少MDSC积累、血管生成和肿瘤负荷。

单独阻断CSF1/CSF1R信号或联合免疫检查点抑制剂、过继T细胞疗法，能够减少肿瘤组织中MDSC的数量并强化多类肿瘤的抗肿瘤应答。

为了评估CSF1-R抑制剂的疗效，多项Ⅰ期和Ⅱ期临床试验正在进行中：Plexidartinib（NCT02452424）， BLZ-945（NCT02829723）和ARRY -382 （NCT02880371）与抗PD1单克隆抗体联用(表1)。目前尚未开展CSF1-R抑制剂与NK细胞联合的研究报道。

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END

参考文献

[1] S. Joshi, A. Sharabi, Targeting myeloid-derived suppressor cells to enhance natural killer cell-based immunotherapy, Pharmacology & Therapeutics, 235 (2022).

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