揭秘：MDSC为什么能在在肿瘤微环境中大量积累？

2023-10-24 10:10

HIF-1通过EntPD2/CD39L1

促进肝癌中MDSC的聚集

Hi，大家好，我是小Q

近几年，骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSC）成为抗肿瘤免疫的焦点，也成为国自然的热点。肿瘤进展过程中，MDSC在肿瘤组织中大量积累，这些MDSC是怎么来的呢？本期，我们通过2017年发表在Nature Communications上的一篇研究性文章，揭秘MDSC积累的原因。

期刊 Nature Communications

综合性期刊1区杂志

2022年最新影响因子=16.6分

摘要

【背景】MDSC具有免疫抑制活性，使肿瘤逃避免疫监视，造成免疫检查点抑制剂无效。

【结论】本文证明缺氧是MDSC积聚原因之一。该研究使用肝癌作为癌症模型，发现缺氧通过稳定缺氧诱导因子-1（HIF-1），促进癌细胞过表达胞外酶EntPD2，导致肝癌的不良预后。

【机制】机制研究发现，EntPD2将细胞外ATP转化为5′-AMP，从而抑制了MDSC的分化。

【研究意义】抑制ENTPD2能够减轻癌症生长，并增强免疫检查点抑制剂的疗效。提示ENTPD2可能是癌症患者、尤其是接受免疫治疗的癌症患者的一个良好的预后标志物和治疗靶点。

背景

1.介绍MDSC

免疫逃逸是癌症的新特征，免疫抑制性细胞MDSC和Treg参与其中。肝癌组织中存在免疫细胞浸润，研究发现MDSC在肝癌患者的肿瘤组织和外周血中含量增加。

MDSC促进免疫逃逸的机制：

（1）抑制T细胞、NK细胞、DC细胞，诱导Treg；

（2）分泌MMP9促进肿瘤侵袭；

（3）诱导血管生成；

（4）维持肿瘤细胞的干性。

2.介绍HIF1α和ENTPD2

（1）肝癌组织存在缺氧现象

缺氧，即氧（O₂）剥夺，是HCC的重要环境因素。正常肝脏的平均氧分压为30mmHg，而人肝癌的平均氧分压为6mmHg。由于肝癌细胞的生长超过血管的生长，因此肝癌局部的氧气供应不足。常见的肝癌姑息疗法TACE旨在通过减少血液供应来抑制肝癌生长，也往往造成缺氧。

注解：常见的肝癌姑息疗法TACE

TACE（transcatheter arterial chemoembolization）

经导管动脉化疗栓塞：一种治疗肿瘤的方法，通过导管将药物送入肿瘤的动脉，使药物在肿瘤内发挥作用，同时通过栓塞肿瘤的血管，切断肿瘤的血液供应。

（2）低氧诱导因子HIF-1α简介

缺氧的肿瘤微环境能够维持低氧诱导因子（Hypoxia Inducible Factor，HIF）的稳定。HIF是感应氧浓度变化的转录因子，其家族成员包括HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α、HIF-3β。HIF由两种不同的DNA结合蛋白（HIFα亚基和HIFβ亚基）组成的异源二聚体，其中，HIF-1α存在于几乎所有的细胞，其表达是受到氧状态的调控，而HIF-1β基本上持续表达，HIF-2α仅表达于血管内壁细胞以及部分的Ⅱ型肺细胞。

（3）足氧和缺氧状态下HIF-1α的代谢

存在氧气时，HIF-1α发生羟基化，并与VHL蛋白结合，VHL蛋白募集泛素连接酶，最终，HIF-1α进入到蛋白酶体，降解。

低氧状态下，HIF-1α的羟基化受到抑制，它和HIF-1β亚基形成异源二聚体，进入到细胞核内，结合到低氧反应元件上（Hypoxia ResponsiveElement，HRE）激活数百种靶基因的转录表达，调控血管新生、糖代谢、肿瘤转移等多种生理和病理过程。

（4）HIF-1α与肿瘤和免疫的关系

HIF-1/2α在HCC中高表达，并与HCC患者的不良临床预后密切相关。在临床前动物研究中，寡核苷酸对HIF-1α的抑制显著增强了TACE的效率和疗效。

HIFs通过诱导各种趋化因子，紧密协调肿瘤的免疫环境。在卵巢癌模型中，HIFs通过趋化因子配体CCL28促进Treg浸润。在肝癌模型中，缺氧癌细胞通过趋化因子配体CCL26募集CX3CR1⁺MDSCs到肿瘤中，通过靶向CCL26/CX3CR1阻断肝癌和MDSC的细胞通讯可以有效延缓肝癌进展。

HIFs通过调节能量代谢调控肿瘤免疫。HIF-1α诱导EntPD1（CD39）和NT5E（CD73）的表达，低氧刺激ATP转运至细胞外间隙，胞外ATP被EntPD1水解为5′-AMP，5′-AMP再进一步被NT5E水解为腺苷。这些细胞代谢物（ATP、5′-AMP、NT5E）通过与受体P2和P1相互作用来调节神经传递和免疫应答。

ATP作用于P2受体，诱导T细胞分化，促进巨噬细胞和中性粒细胞的趋化，激活免疫。

5′-AMP和腺苷作用于免疫细胞的P1受体，激活免疫抑制细胞，包括MDSCs和Treg细胞，抑制T和NK细胞的细胞毒性。

在癌症中，缺氧稳定HIF-1α，诱导NTPD1和NT5E的表达，通过创造富含腺苷的肿瘤微环境，使免疫细胞逃避免疫监视，促进肿瘤存活。ENTPD抑制剂能够恢复T细胞和树突状细胞的募集，并增强化疗药物在纤维肉瘤小鼠模型中的疗效。

注解：HIF相关研究获得过诺贝尔奖哦

2019年的诺贝尔生理学或医学奖：

细胞如何感知和适应氧气供应

授予了美国哈佛医学院分子生物学家William Kaelin Jr、英国牛津大学分子生物学家Sir Peter John Ratcliffe和美国约翰霍普金斯大学遗传学家GreggL.Semenza，以表彰他们在发现“细胞如何感知和适应氧气供应”方面的成就。该诺奖级的研究成果为贫血、心血管疾病、肺部、黄斑退行性病变及肿瘤等多种疾病提供新的治疗思路，其关键发现便是缺氧诱导因子（Hypoxia-InducibleFactors，HIF）转录复合体。

Semenza教授于1995年发现HIF，作为氧感知领域研究的重要的一个基石。Kaelin教授和Ratcliffe教授在2008年发表了关于VHL蛋白在氧的领域中重要的调节机制。这三位教授的团队，帮助我们阐明了细胞如何去感知和应对氧状态

（5）ENTPD简介

ENTPD家族有8个成员，其中4个具有面向细胞外的催化结构域（ENTPD 1、2、3和8），但仅有ENTPD1在癌症中的作用被简要报道。

3.引出这篇文章的研究内容

该项研究发现，ENTPD2和NT5E，在HCC中显著过表达。在肝癌中，缺氧通过HIF-1α上调ENTPD2，随后导致细胞外5′-AMP的积聚，从而维持MDSC的未分化状态。阻断癌细胞中的ENTPD2显著抑制了体内肝癌的生长。通过ENTPD2抑制剂去除MDSC显著提高了免疫检查点抑制剂在体内的疗效。

肝癌是第二大致命性癌症，迄今为止尚未有高效的治疗方法。该项研究为肝癌治疗带来新思路，具有3个亮点：

（1）揭示了低氧/HIF-1α塑造肿瘤微环境的新机制。

（2）强调了癌症细胞如何利用ENTPD2来逃避免疫介导的破坏。

（3）揭示了一种新的治疗方法，能够与免疫疗法协同治疗肝癌。

研究是如何开展的呢，关注小Q，我们下期再见~

参考文献

[1] D.K.-C. Chiu, A.P.-W. Tse, I.M.-J. Xu, J. Di Cui, R.K.-H. Lai, L.L.Li,H.-Y. Koh, F.H.-C. Tsang, L.L. Wei, C.-M. Wong, I.O.-L. Ng, C.C.-L.Wong,Hypoxia inducible factor HIF-1 promotes myeloid-derived suppressorcellsaccumulation through ENTPD2/CD39L1 in hepatocellular carcinoma, NatureCommunications8(1) (2017).

END

撰文丨小Q

排版丨阿洛

微信扫码关注该文公众号作者

戳这里提交新闻线索和高质量文章给我们。

来源: qq

点击查看作者最近其他文章