靶向MDSC的策略（2）：清除MDSC或诱导MDSC的分化

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近几年，MDSC（Myeloid-derived suppressor cells，骨髓来源抑制性细胞）成为抗肿瘤免疫的焦点，也成为国自然的热点，靶向抑制MDSC，能够同时活化T细胞和NK细胞，激活天然免疫和适应性免疫应答。

靶向MDSC的疗法，已经在多项临床前和临床试验中进行了测试，包括四种策略（图1）：

（1）抑制MDSC的招募和转运；

（2）清除MDSC；

（3）诱导MDSC分化；

（4）阻断MDSC的免疫抑制功能。

图 1 靶向MDSC的策略

上期推文，我们介绍了如何抑制MDSC向肿瘤微环境转运，包括VEGF抑制剂、缺氧抑制剂（ENTPD2抑制剂、HIF1α抑制剂）、S100A8/A9抑制剂、趋化因子受体抑制剂（CCL2-CCR2抑制剂、CXCR2抑制剂、CCR5抑制剂）、CSF1-R抑制剂。

本期推文，介绍如何清除MDSC和诱导MDSC的分化。

1 清除MDSC

研究表明，化疗药物能够有效清除MDSC。化疗药物，如吉西他滨、5-氟尿嘧啶、多西他赛、奥沙利铂、紫杉醇、阿霉素等通过消耗MDSC、提高免疫治疗的疗效、增强NK细胞的活性等发挥抗肿瘤作用。

通过靶向MDSC扩增的信号通路能够减少MDSC的数量。例如，Sorafenib、Sunitinib等酪氨酸激酶抑制剂直接靶向VEGF和c-KIT信号传导或抑制MCSF或STAT3，从而抑制MDSC的扩增。

（1）吉西他滨

小鼠肺腺癌模型中，吉西他滨通过上调肺癌细胞上NKG2D配体的表达，增强NK细胞的活化和抗肿瘤免疫反应。

胰腺癌小鼠模型中，低剂量吉西他滨抑制了肿瘤切除部位MDSC的积累，增加了NK细胞的数量。

卵巢癌肿瘤小鼠模型中，CD34⁺ 造血祖细胞（HPC）衍生的NK细胞联合吉西他滨，可以减缓肿瘤生长。吉西他滨与NK细胞疗法联用尚未开展临床试验。

（2）二甲双胍

抗糖尿病药物二甲双胍也能减少循环CD39⁺ CD73⁺ MDSC，并增加卵巢癌患者T细胞的抗肿瘤活性。

二甲双胍触发AMPKα的激活，随后抑制HIF-1α的表达。HIF-1α对诱导MDSC中CD39/CD73的表达至关重要。因此二甲双胍下调了卵巢癌患者MDSC上CD39和CD73的表达以及胞外酶活性，从而阻断了MDSC的免疫抑制作用，促进了T淋巴细胞的增殖和活化，进而发挥抗肿瘤作用。

（3）Sunitinib

Sunitinib (舒尼替尼) 是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制 VEGFR2 和 PDGFRβ 的 IC₅₀分别为80 nM和2 nM。用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。

肾细胞癌患者中，Sunitinib通过抑制STAT3减少MDSC的积累。

（4）Ibrutinib

Ibrutinib (伊布替尼) 是一种不可逆的选择性 BTK抑制剂，IC₅₀值为0.5 nM。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种在恶性B细胞的增殖和生存中起着关键作用的蛋白质。

EMT6乳腺肿瘤和神经母细胞瘤的小鼠模型中，酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib能够减少MDSC。

（5）Cabozantinib

卡博替尼（Cabozantinib）称为靶向药中的“万金油”，因为它是一款具有多个靶点的的广谱抗癌药，其靶点包括MET、VEGFR1/2/3、RET、KIT、FLT3、AXL、NTRK、ROS1等至少9个，在肾癌、卵巢癌、肝癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、软组织肉瘤、前列腺癌、肠癌等多个癌症的治疗方面有着显著的效果。

在阴茎鳞状细胞癌和去势抵抗性前列腺癌的小鼠模型中，多靶点酪氨酸激酶抑制剂Cabozantinib和Celecoxib会耗尽MDSC。Cabozantinib联合检查点抑制剂或肿瘤疫苗可以消除小鼠模型中的MDSC。

2 诱导MDSC分化

可以通过诱导未成熟髓样细胞分化来减少小鼠肿瘤模型和癌症患者中MDSC的数量。

（1）维生素A、D3和E

在小鼠模型和头颈癌患者中，维生素A、D3和E可减少未成熟的MDSCs，增强T细胞的抗肿瘤活性。一项研究表明，缺乏维生素D的患者其NK介导的细胞毒性较低。MDSC通过NO的产生抑制NK细胞的功能，维生素E能够降低活性氧水平和一氧化氮的产生，因此，使用维生素E可以靶向MDSC和NK的交互作用。

（2）全反式维甲酸（ATRA）

全反式维甲酸（ATRA）是维生素A的代谢物，能够促进MDSC向成熟髓细胞分化。

在Ⅱ期临床试验中（NCT00617409），ATRA单独或联合靶向p53的DC疫苗，有效减少小细胞肺癌患者中MDSC的数量，增强了颗粒酶阳性CD8⁺ T细胞的应答。

在肉瘤模型中，ATRA治疗减少了MDSC的数量，提高了CAR治疗的疗效。

在晚期黑色素瘤患者中，ATRA单独或联合Ipilimumab可降低MDSC的循环水平。

在临床前乳腺癌模型中，ATRA治疗提高了抗血管生成治疗的疗效。

NK细胞与肝癌细胞共培养体系中，ATRA可以调节肝癌细胞MICAA/B的表达，ATRA处理的肝癌细胞对NK活化的抑制减弱，NK细胞分泌IFN γ增加。

黑色素瘤中，ATRA上调趋化素以促进NK细胞向肿瘤组织中募集。

临床研究的数据令人兴奋：患者接受ATRA治疗后，MDSC循环水平降低，NK细胞的激活增加，为ATRA与NK细胞联合的临床试验奠定了基础。

今天的内容就介绍到这里啦。关注小Q，我们下期再见~

参考文献

[1] S. Joshi, A. Sharabi, Targeting myeloid-derived suppressor cells to enhance natural killer cell-based immunotherapy, Pharmacology & Therapeutics, 235 (2022).

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