Hi，大家好，我是小Q
本期，我们通过2022年7月份发表在Pharmacology & Therapeutics上的一篇综述，关注国自然热点MDSC（Myeloid-derived suppressor cells，骨髓来源抑制性细胞）。期刊Pharmacology & Therapeutics（Figure 1.1）在生理条件下，BM中的HPC分化为CMP，接着，CMP分化为GMP，GMP进一步分化为MDP和MB，最终，MDP和MB迁移到次级淋巴器官，分化为单核细胞和中性粒细胞。BM （Bone marrow ，骨髓）
Figure 1.1生理条件下骨髓祖细胞的发育轨迹（Figure 1.2）在病理条件下，例如慢性炎症或肿瘤条件下，骨髓异常增生，各种促炎因子，包括PGE2、GCSF、GMCSF、VEGF、TGFβ、S100被释放到肿瘤微环境中，诱导未成熟髓系细胞（Immature myeloid cell，IMC）迁移到肿瘤局部，并扰乱髓系细胞的成熟。这种骨髓异常增生增加了未成熟髓系细胞的数量，这些细胞表型上类似单核细胞或粒细胞，但也能通过特定的表面分子标志与单核细胞、粒细胞区分开来，这群未成熟的髓系细胞统称为MDSC（Myeloid-derived suppressor cells，骨髓来源抑制性细胞）。（Figure 1.2）MDSC主要包括两个亚群：单核性的MDSC（M-MDSCs）与粒性MDSC（PMN-MDSC或G-MDSC）。（Figure 1.2）从细胞表面分子标志的角度定义MDSC：
Figure 1.2 病理条件下MDSC的发育轨迹和分子标 采用CD33区分人PMN-MDSC和M-MDSC；与人PMN-MDSC相比，人M-MDSC表达更高的CD33。如何区分人M-MDSC和成熟单核细胞呢？
采用HLA-DR区分成熟的人单核细胞和M-MDSC：成熟的人单核细胞表达HLA-DR，而人M-MDSC不表达HLA-DR。如何区分人PMN-MDSC和成熟粒细胞呢？
采用密度梯度区分人粒细胞和PMN-MDSC：将细胞进行密度梯度离心后，PMN-MDSCs在低密度梯度组分，而中性粒细胞在高密度梯度组分。如何区分人PMN-MDSC和TAN（Tumor-associated neutrophils，肿瘤相关粒细胞）呢？
肿瘤患者外周血中分选的PMN-MDSC高表达LOX-1（lectin-type oxidized LDL receptor-1，凝集素型氧化LDL受体1）。如何区分小鼠M-MDSC和TAM（Tumor-associated macrophage，肿瘤相关巨噬细胞）呢？TAM低表达或中等表达Ly6C，低表达或不表达S100A9，高表达MCSF、F4/80、IRF8和CSF1R。
如何区分小鼠MDSC和成熟单核细胞/粒细胞呢？
MDSC与单核细胞/粒细胞在表型上难以区分，MDSC只能通过对其它免疫细胞的抑制功能区别于单核细胞/粒细胞。人MDSC还有一个叫做early-stage MDSC（eMDSC），仅占MDSC的3%，由不成熟的祖细胞构成，分子标志为CD11b+Lin−HLA-DR−CD33+CD14−CD15−。此外，还有一群纤维细胞样的MDSC叫做e-MDSC，这群MDSC在儿科肉瘤中异常扩增，分子特征为CD11b+HLA-DR+ SMA（Smooth muscle actin）+ collagen+。肿瘤患者外周血中循环MDSC的比例与肿瘤进展相关，因此在各类肿瘤中，包括胃癌、食管癌、胰腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌，MDSC是一个预后标志。头颈癌、卵巢癌或急性髓样白血病外周血中检测出了e-MDSC，但跟预后不相关，并且将e-MDSC分选后与T细胞共培养，发现e-MDSC不能抑制T细胞的增殖。MDSC参与肿瘤发展之前，需要经历三大关键事件：MDSC迁移到肿瘤局部；MDSC分化；MDSC活化。（Figure 1.2） 单核细胞/M-MDSC、粒细胞/PMN-MDSC由肿瘤来源的趋化因子诱导，迁移到肿瘤局部。M-MDSC和单核细胞主要由CCL2、CCL5和CSF1驱动。PMN-MDSC和粒细胞主要由CXCL1、CXCL5、CXCL6、CXCL8和CXCL12驱动。MDSC表达CCR2、CCR5、CXCR2等趋化因子受体。缺氧是肿瘤微环境的一大特点，缺氧环境下，肿瘤微环境富含M2型TAM，M2型TAM可以由Ly6Chi或 Ly6ChiCX3CR1lo或Ly6C+CCR2+单核细胞、M-MDSC或组织驻留巨噬细胞分化而来，缺氧诱导因子HIF1α在这一分化过程中发挥重要作用。研究发现，由M-MDSC分化而来M2-TAM表达S100A/9蛋白，而单核细胞分化而来的M2-TAM不表达S100A/9蛋白。PMN-MDSC在肿瘤微环境中容易发生死亡，生命周期较短，其分化潜力很少有研究。在肿瘤微环境中，MDSC通过多种机制活化，其中，转录因子STAT3发挥关键作用。STAT3刺激MDSC的活化和增殖；STAT3与GMCSF、 GCSF、VEGF上调肿瘤微环境中MDSC数量，并抑制MDSC进一步向中性粒细胞和单核细胞分化。STAT3能够上调S100A8/9蛋白的表达，S100A8/9蛋白能够阻断髓系祖细胞的分化，促进MDSC在肿瘤微环境中的累积；抑制STAT3能够促进M-MDSC分化为M2型TAM。活化的MDSC采用各种机制促进血管生成、免疫抑制和肿瘤生长（Figure 2）。Figure 2 MDSC在血管生成和免疫抑制中的作用 在肿瘤微环境中，MDSC通过分泌bFGF、VEGF、MMP和Bv8诱发和维持肿瘤血管新生。MDSC通过分泌TGFβ、IL-10、VEGF和GM-CSF来支持肿瘤转移。MDSC通过抑制CD4+ T、CD8+ T和NK细胞介导免疫逃逸，促进肿瘤进展。 （1）减少T细胞增殖和活化所需的氨基酸；
（2）释放免疫抑制因子如IL10和TGFβ，促进Breg和Treg细胞的分化；
（3）募集Treg细胞；
（4）与抑制受体PD1结合阻断T细胞/NK细胞活性；
（5）下调NK细胞活化受体；
（6）下调STAT-3，升高HIF1α，分化为M2巨噬细胞；
（7）分泌S100A8/9，促进肿瘤微环境中M2巨噬细胞极化和MDSC趋化；
（8）抑制DC细胞的抗原呈递功能；
（9）释放外泌体，装载肿瘤促进因子（TGFβ、IL-10、MMP和micro-RNA等），进入肿瘤部位诱导免疫抑制
（1）T细胞的增殖和功能需要氨基酸，MDSC消耗肿瘤微环境中的必需氨基酸，包括半胱氨酸、L-精氨酸和色氨酸。
① MDSC消耗半胱氨酸：肿瘤微环境中MDSC的积累和扩增消耗半胱氨酸，T细胞功能高度依赖外源性的半胱氨酸，因为T细胞无法从头合成半胱氨酸； ② MDSC消耗精氨酸：MDSC上调Arg酶和iNOS酶，分解消耗TME中的L -精氨酸，Arg将L -精氨酸分解为尿素和鸟氨酸，iNOS分解L -精氨酸产生NO。L -精氨酸的消耗和NO的产生能够抑制组织相容性复合体II（MHCII）和T细胞受体（TCR）链的表达，从而抑制T细胞的增殖和功能。
③MDSC消耗色氨酸：MDSC也表达IDO，将L-色氨酸转化为犬尿氨酸，抑制T细胞的增殖。（2）MDSC释放ROS，高水平的ROS降低TCR链的表达，导致T细胞失活，阻断CD8+ T细胞的抗原特异性反应。（3）MDSC分泌IL-10和TGFβ诱导Treg细胞的扩增。（4）MDSC表达免疫激活性受体CD40来阻断T细胞增殖。（5）MDSC表达PD-L1来抑制抗肿瘤T细胞应答。MDSC中PD-L1表达的上调与缺氧诱导因子(HIF1α)的升高有关。3.3 不同亚型的MDSC使用不同的机制来消除抗肿瘤免疫M-MDSC主要通过表达更高水平的TGFβ、精氨酸酶(Arg1)和iNOS来实现T细胞的非特异性失活。PMN-MDSCs产生高水平的ROS并通过与T细胞的直接细胞-细胞接触介导免疫抑制，减少抗原特异性T细胞反应而不影响对非特异性刺激的反应。
今天的内容就介绍到这里啦，期待下期再见~ 参考文献
[1] S. Joshi, A. Sharabi, Targeting myeloid-derived suppressor cells to enhance natural killer cell-based immunotherapy, Pharmacology & Therapeutics 235 (2022).
