研究性文献解读：SX682抑制MDSC激活NK
Hi，大家好，我是小Q
MDSC（Myeloid-derived suppressor cells，骨髓来源抑制性细胞 ）作为国自然热点，前期我们已经给大家做过基本介绍（详见本文末“往期回顾）。
鉴定MDSC的金标准，是其抑制T细胞的活化和增殖，MDSC对NK细胞如何影响呢？
本期，我们通过2020年3月份发表在Clinical Cancer Research（医学-肿瘤学1区杂志，2022年最新影响因子=11.5）一篇研究性论文，了解MDSC和NK细胞的关系
采用CXCR1/2抑制剂SX-682抑制MDSC转运，从而促进NK细胞治疗头颈癌
肿瘤细胞发生基因突变，逃避T细胞的识别和杀伤，但仍然能够被NK细胞通过抗原和MHC非依赖的方式识别和杀伤，近年来，多项NK细胞疗法已经进入了临床。
肿瘤细胞会通过多种方式诱导免疫抑制性微环境，MDSC是免疫抑制性微环境的重要组成部分。MDSC是一群异质性髓系细胞的统称，这群细胞具有免疫抑制活性，在肿瘤患者体内异常富集，通过趋化因子被招募到肿瘤组织中。MDSC主要分为M-MDSC和PMN-MDSC两个亚群，这两个亚群主要通过分泌A rginase-1抑制T细胞，MDSC对于NK细胞的作用有待进一步研究。
该项研究通过动物试验和临床样本验证，阐明了MDSC对NK细胞的抑制作用，同时初步证明了NK细胞过继疗法与CXCR1/2抑制剂联用的临床可行性。动物试验采用口腔癌模型（mouse oral cancer 2, or MOC2），该模型中，T细胞缺乏，PMN-MDSC通过多种机制抑制NK细胞，采用CXCR1/2抑制剂SX-682能够增强过继NK细胞的浸润、活化和抗肿瘤疗效，这种抗肿瘤疗效不是过继NK细胞直接产生的，而是通过抑制了MDSC的转运，从而解除了MDSC对NK细胞的抑制。
临床样本采用头颈鳞癌患者的外周血和肿瘤组织，发现外周血的MDSC均表达CXCR1和CXCR2；肿瘤局部的MDSC，相比于外周血中的MDSC，对NK细胞的抑制作用更加显著。
Figure 1 ：MOC2荷瘤小鼠招募CXCR1+PMN-MDSC抑制NK细胞的功能
Figure 1
Figure 2 ：肿瘤局部的PMN-MDSC抑制NK细胞的效应功能
小鼠外周血和脾脏中的NK细胞比例很低，不便于作为体外研究工具，因此采用可以体外培养的NK细胞系KIL细胞。
Figure 2
总之，Figure2A-C的结果说明，KIL细胞可以作为工具细胞，用来研究小鼠MDSC对NK细胞的作用。
Figure 3 ：肿瘤局部PMN-MDSC通过TGFβ和H2O2抑制NK细胞的效应功能
接下来通过共培养实验，研究PMN-MDSC抑制KIL细胞效应功能的机制。
Figure 3
这些结果说明，在MOC2模型中，PMN-MDSC通过TGF-β和H2O2抑制KIL细胞的效应功能。
Figure 4 ：SX-682抑制PMN-MDSC的转运增强过继KIL的浸润和活化
由于MOC2肿瘤模型中的PMN-MDSC表达CXCR2，推测CXCR2可能介导PMN-MDSC向肿瘤组织中转运。
Figure 4
Figure 5 ：抑制抑制PMN-MDSC的转运增强过继KIL的浸润和活化
Figure 5
（Figure 5A）关注MOC2肿瘤生长：单独采用SX-682治疗不会抑制MOC2 肿瘤生长，单独过继KIL细胞对肿瘤生长的抑制作用也不显著，SX-682和过继KIL细胞联合显著抑制肿瘤生长。
（Figure 5B）第21天检测肿瘤体积，发现只有SX-682和过继KIL细胞联合能够显著地减小肿瘤体积。
（Figure 5C）尽管撤除之后之后肿瘤会复发，但是SX-682和过继KIL细胞联合能够显著延长小鼠地生存期。
以上数据表明，采用SX-682阻断CXCR2阳性髓系细胞向肿瘤组织转运能够增强过继转移地NK细胞的抗肿瘤疗效。
Figure 6 ：头颈鳞癌患者外周血存在MDSC能够通过多种机制抑制NK细胞
最后关注头颈鳞癌患者的NK细胞和髓系细胞。
Figure 6
首先观察外周血：
以上结果说明头颈鳞癌患者肿瘤组织中的CD15+和CD14+髓系细胞是M DSC，并且CD15+和CD14+亚群采用不同的机制抑制NK细胞。
文章的主要内容就介绍到这里啦，总结一下，作者想要证明：采用CXCR1/2抑制剂SX-682，阻断MDSC向肿瘤中转运，从而促进NK细胞治疗头颈癌。
Figure 1中，作者首先选用小鼠模型，观察到脾脏和肿瘤中，NK细胞减少且功能减弱，MDSC增多，MDSC能够抑制NK细胞的杀伤能力。由于原代NK细胞获取有难度，作者在Figure 2中证明，NK细胞系KIL细胞可以作为工具细胞以供研究。因此，Figure 3采用KIL细胞进行机制研究，发现肿瘤局部的MDSC高表达TGF-β和超氧化物歧化酶SOD1和SOD1，阻断相关信号能够撤销MDSC对于KIL细胞的抑制。
靶向MDSC是否能恢复NK细胞的功能呢？
考虑到MDSC高表达CXCR1/2，Figure 4中作者采用CXCR1/2抑制剂SX-682，结果发现，SX-682抑制MDSC向肿瘤组织中转运，从而恢复NK细胞活性。Figure 5进一步关注SX-682对肿瘤生长的影响，发现SX-682只有跟KIL细胞过继相联合，才能有效抑制肿瘤生长。Figure 6通过临床样本验证头颈鳞癌患者外周血和肿瘤组织中，MDSC很多，NK细胞很少，并且粒性MDSC通过TGF-β抑制NK，而单核性MDSC通过NOS抑制NK细胞。
参考文献
[1] Sarah Greene , Yvette Robbins , Wojciech K. Mydlarz , Angel P. Huynh , Nicole C. Schmitt , Jay Friedman , Lucas A. Horn , Claudia Palena , Jeffrey Schlom , Dean Y. Maeda , John A. Zebala , Paul E. Clavijo , Clint Allen, Inhibition of MDSC Trafficking with SX-682, a CXCR1/2 Inhibitor, Enhances NK-Cell Immunotherapy in Head and Neck Cancer Models, Clin Cancer Res (2020) 26 (6): 1420–1431.
往期经典回顾
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