接受BTK抑制剂治疗的患者未观察到HBV再激活事件！
我国属于乙型肝炎病毒（HBV）感染中高流行地区。2006年的一项全国性调查显示，1~60岁人群中乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性率为7.2%，约占全球范围内HBV感染者的三分之一[1]。HBV再激活的风险取决于多种因素，主要包括肿瘤的类型及所接受的治疗方案、宿主因素及病毒学因素等[2]，慢性HBV感染者接受肿瘤化学治疗或免疫抑制剂治疗也有可能导致HBV再激活。
伊布替尼和利妥昔单抗等药物抑制B细胞功能可能导致HBV再激活
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是欧洲血统中最常见的白血病，在亚洲人中很少见。这些人群之间存在表型和基因型差异，包括IGHV的基因重排频率和突变状态的不同。尽管存在这些差异，但大多数数据表明[3-4]，在亚洲人和欧洲人中，氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗等疗法的安全性和有效性相似。相比之下，关于Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在患有CLL/SLL的亚洲人中的安全性和有效性的数据很少。使用BTK抑制剂（伊布替尼）和CD20单抗（利妥昔单抗）等药物治疗CLL/SLL通常与免疫抑制、机会性感染和病毒感染（如HBV）的再激活风险有关。这种风险在亚洲地区尤其重要，因为许多接受治疗的患者都有潜在的HBV感染风险。
伊布替尼和利妥昔单抗抑制B细胞功能可能导致HBV再激活，即使在HBV感染已消退的患者中也是如此。因此，许多指南建议给有HBV感染风险的人使用抗HBV药物。对于携带HBV的患者，非活动性或低（非）复制期患者的肝组织内仍有HBV DNA存在，在免疫抑制及化疗时可发生HBV再激活。对于这类患者，可在化疗前对HBsAg阳性患者采取预防性抗病毒治疗[1]。此外，部分既往HBV感染患者表现为血清HBsAg阴性、抗-HBc阳性、HBV DNA不可测，在接受引起免疫抑制治疗时也可能发生HBV再激活。建议对HBsAg阴性/抗-HBc 阳性患者监测血清 HBV DNA 水平，一旦出现上升，则立即开始抗病毒治疗[1]。由于BTK抑制剂对HBV感染高发人群存在潜在的免疫抑制作用，研究者对BTK抑制剂与利妥昔单抗在晚期CLL/SLL患者中的III期研究进行了事后分析，以确定BTK抑制剂或利妥昔单抗治疗激活的HBV感染高发人群的结果。
这一研究中[5]，共纳入了131名受试者，分别接受了伊布替尼（N=87）或利妥昔单抗（N=44）治疗，其中53名HBV感染基线时已得到有效治疗，包括36名伊布替尼治疗受试者和17名利妥昔单抗治疗受试者。伊布替尼组的2名受试者和利妥昔单抗组的6名受试者接受恩替卡韦治疗。利妥昔单抗组的1名受试者接受了拉米夫定治疗。中位随访时间为31个月（95%CI：28-32个月）。伊布替尼组和利妥昔单抗组的客观缓解率（ORR）分别为61%（50%-71%）和7%（2%-18%；p < 0.001）。伊布替尼组中位无进展生存期（PFS）暂未达到，但>40个月，而利妥昔单抗组PFS为8个月（7-9个月；p <0.0001）。伊布替尼组的中位暴露持续时间明显长于利妥昔单抗组的暴露时间（28个月 vs 5个月）。接受伊布替尼治疗的受试者没有HBV再激活，而接受利妥昔单抗治疗的受试者有2名HBV再激活，尽管利妥昔单抗组中更多地使用了预防HBV再激活的药物。2名再激活的患者中，1名受试者的谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）正常，未住院。另一名受试者因ALT（521 U/L）和AST（384 U/L）升高而住院。HBV再激活在完成第6个利妥昔单抗治疗周期后发生。尽管利妥昔单抗组中抗HBV预防治疗的使用增加了7倍，但存在HBV再激活的风险仍较高。与接受利妥昔单抗治疗的晚期CLL/SLL患者相比，接受伊布替尼治疗的患者具有更好的结局和更低的HBV再激活风险。我国是乙肝大国，血液肿瘤患者由于本病或治疗导致的免疫抑制更容易发生HBV再激活，CLL本身存在的免疫失调会加重HBV再激活风险。HBV再激活会增加患者负担，影响患者生存。研究表明[5]，BTK抑制剂在HBV再激活风险方面优于利妥昔单抗，且对晚期CLL/SLL患者安全有效。这一结果对于高发HBV感染的中国患者来说至关重要，能够更好地帮助临床医生进行治疗决策，合理地运用抗病毒药物和防治方案。
[1] 中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识, 中华血液学杂志，2013,34（11）：988~993[2] Khalis Mustafayev , Harrys Torres，et al.Hepatitis B virus and hepatitis C virus reactivation in cancer patients receiving novel anticancer therapies.Clin Microbiol Infect. 2022 Oct;28(10):1321-1327.[3]Li Z, Li F, et al. Superior efficacy of rituximab-based chemoimmunotherapy as an initial therapy in newly diagnosed patients with B cell indolent lymphomas: long-term results from a single center in China. BMC Cancer. 2015 Jul 29;15:555.[4]Ogawa Y, Ogura M, et al. A phase I/II study of ofatumumab (GSK1841157) in Japanese and Korean patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int J Hematol. 2013 Aug;98(2):164–70.[5]Shenmiao Yang , Rong Zhu. Ibrutinib in Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Lower Risk of Hepatitis B Virus Reactivation，Acta Haematol. 2022;145(1):54-62.
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