【3CL医师传真】3CL蛋白酶抑制剂-新冠病毒治疗新选择

冠状病毒——致命的“皇冠”

冠状病毒是一个大型病毒家族。1965年，科学家分离出第一株人的冠状病毒。由于在电子显微镜下可观察到其外膜上有明显的棒状粒子突起，使其形态看上去像中世纪欧洲帝王的皇冠，因此命名为“冠状病毒”。

它的颗粒直径为60到200nm，平均直径为100nm，呈球形或椭圆形，具有多形性。病毒有包膜，包膜上存在棘突，整个病毒像日冕，不同冠状病毒的棘突有明显的差异。

2019新型冠状病毒（SARS-CoV-2）是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒，其余6种包括引发重症急性呼吸综合征的SARS-CoV和引发中东呼吸综合征的MES-CoV等。

新冠病毒的临床症状

新型冠状病毒感染的肺炎患者临床上以发热、乏力、干咳为主要症状，鼻塞、流涕等上呼吸道症状少见，会出现缺氧低氧状态。约半数患者多在一周后出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。值得注意的是，重症、危重症患者病程中可为中低热，甚至无明显发热。部分患者起病症状轻微，可无发热，多在1周后恢复。多数患者预后良好，少数患者病情危重，甚至死亡。

一般人群新冠发病7日典型症状过程

我国当前疫情新形势

冠状病毒传染力强、传播速度快，在我国各级政府科学防控下依然多地暴发疫情。2022年，上海、三亚、成都、济南等地先后暴发大规模新冠病毒感染。直至2022年11月，全国性暴发。

根据中国疾病预防控制中心网站发布的全国新型冠状病毒感染疫情情况，全国在院新冠病毒感染者于2023年1月5日达到峰值162.5万人，随后持续下降，4月20日下降至3929例，较峰值减少了99.8%。

图源：中国疾病预防控制中心官网

然而近日，来自北京、上海、山东、四川、广东等地多名民众在社交媒体上晒出阳性抗原，有的甚至表示“全家二阳”了，该话题迅速冲上热搜。4月20日，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏在“感染免疫高峰论坛”上再次呼吁“做好药物储备应对二次感染”。

针对新冠病毒的治疗药物现状

新冠感染治疗给我国医疗机构带来了前所未有的压力和考验。临床上通常是对症治疗，新冠药物多为改善相关症状的药物，以退热药、止咳化痰药、缓解咽干咽痛等为主，如对乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林、金花清感颗粒、连花清瘟颗粒/胶囊、宣肺败毒颗粒、清肺排毒颗粒、疏风解毒胶囊等。传统的抗病毒药物在临床中的作用不够显著。

新药研发

目前，全球新冠口服特效药已验证的靶点，主要有RdRp抑制剂和3CL蛋白酶抑制剂。从机制和成药的角度来看，3CL靶点药物已被国际验证。在靶向新冠病毒复制的过程中，3CL是关键蛋白酶。它能通过抑制病毒蛋白剪切，进而阻断病毒复制。

相对于缓解发烧、肌肉酸疼、咳嗽等感冒症状的药物，3CL抑制剂可以从源头上让病毒失去感染正常细胞和扩散的能力。是真正意义上以病毒为目标的靶向治疗，也是当前全球抗新冠病毒药物开发中最受关注的靶点。当前，在全球在研的新冠病毒治疗药物中，3CL抑制剂是在研品种最多、被业内最为看好的小分子药物。

新冠病毒感染宿主细胞循环过程图示【3】

2023年1月28日，先声药业生产的国产创新药、抗新冠病毒药物先诺欣®（先诺特韦片/利托那韦片组合包装）获中国国家药品监督管理局(NMPA)审批，附条件批准上市。

先诺欣®临床试验的数据显示，该药物有明显新冠治疗效果。先诺欣®在中国进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ/Ⅲ期临床试验（SIM0417-301）中，受试者为年龄≥18岁，首次感染新冠病毒≤5天且症状发作≤3 天，有症状的轻、中度新型冠状病毒感染者。共有 1208 名受试者被随机分到试验组和安慰剂组。

试验组（603 例）连续口服先诺欣®5天，安慰剂组连续口服无药理活性的安慰剂5天。研究结果显示，先诺欣®具有三大特点：

1. 快速和大幅降低病毒载量

2. 缩短新冠感染者病程和转阴时间

3. 3CL靶点更为安全可靠

通过临床研究数据的比较发现，先诺欣®与同类进口3CL抗新冠口服药具有相似的安全性、更为卓越的有效性证据。在接受完整的5天疗程治疗后，与安慰剂组相比，先诺欣®组病毒载量显著下降1.43log10拷贝/mL（96.28%）

当前，我国疫情暴发速度快，波及面广，新一轮感染高峰或将进一步影响人们的正常生活。许多大城市的医疗机构面临重大挑战。相比其他地区医院，这些医院具有较强的医疗设备、专业的临床专家、相对充足的医疗物资，仍然不能满足新冠病毒患者的治疗需求。尤其是老年患者、患有基础疾病的患者，普通的症状改善药物无法有效控制病毒。

许多三线及以下中小城市、乡镇，医疗水平不足，居民人口基数庞大，居民疾病防治观念薄弱。面对突如其来的新冠病毒，仍需要做好防护，提前做好相关药物储备，在感染初期就可以通过药物有效控制或减缓病毒带来的身体损伤，降低死亡风险。先诺欣及同类国产特效药物的上市，给医疗水平不足的中小城市居民提供有效治疗的选择，减缓病毒对人体器官的损伤，降低病毒复发的几率，缩短症状持续时间。

截至2021年底，全国60岁以上人口达2.67亿

参考文献：

【1】石梓薇，秦周，黄娇，魏晟．Delta新冠病毒变异毒株的防控与治疗进展[J/OL]．中国热带医学. https://kns.cnki.net/kcms/detail/46.1064.R.20220101.1751.002.html

【2】https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_21571413

【3】Gil C, cinex T, Maestro l, et al.COVID-19: Drug Targets and Potential Treatments.JMedChem.2020;63(21):12359-12386.doi:10.1021/acs.jmedchem.Oc00606.